头孢他啶阿维巴坦在儿童碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染患者中的案例分析

葛 洁，关 月，张筱芳，赵瑾怡，朱艳荣，杨志福，乔 逸，王婧雯

0 引言

2017年我国25省30家医院报道，头孢他啶阿维巴坦(CAZ/AVI)对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)的体外敏感性达85%[1]，第48版《桑福德抗微生物治疗指南》建议其作为多重耐药革兰阴性杆菌全身性感染的首选药物，国内批准用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎(HABP/VABP)及治疗方案有限的需氧型革兰阴性菌引起的感染，但对于18岁以下儿童患者仍为超说明书用药。国外单中心病例系列结果显示，CAZ/AVI治疗小于5岁的CRKP感染的患者，对于血流感染、中枢神经系统感染、尿路感染的临床疗效良好，且无严重不良事件[2]，国内尚未见报道。本文收集了该药在临床上用于儿童CRKP感染的4例病例并进行分析，为其在儿童患者中的应用提供参考。

1 病例资料及分析

1.1 基于PK/PD制定药物治疗方案

1.1.1 治疗经过 患儿，女，7岁，体重23 kg。既往因流感口服奥司他韦，7 d前出现脾气暴躁、行为异常、少言，6 d前出现发作性意识丧失，癫痫持续状态，外院治疗未见好转，间断发热15 d，2020年1月5日入院，呼吸机辅助呼吸。脑脊液细胞数：白细胞17 000/ml，压力、生化大致正常，头颅CT未见明显异常，血清抗D2R抗体阳性(1∶10)。给予咪达唑仑、苯巴比妥、奥卡西平、托吡酯仍有癫痫频繁发作。肺部感染给予美罗培南联合万古霉素，加用阿奇霉素未见好转。体温38.9 ℃，血常规：白细胞46.85×109/L，中性粒细胞百分率86.4%，痰培养：CRKP(3+)、鲍曼不动杆菌(MDR-AB)(3+)。给予CAZ/AVI(2 g，bid)联合注射用舒巴坦钠(0.2 g，bid)。治疗15 d后，血常规：白细胞18.60×109/L，中性粒细胞百分率83.4%，痰培养：MDR-AB(2+)，肺炎克雷伯菌(1+)，根据药敏结果，对两种菌均敏感的药物为替加环素和头孢哌酮舒巴坦，替加环素不常规推荐用于18岁以下儿童，调整抗感方案为头孢哌酮舒巴坦钠，好转。

1.1.2 用药分析 CAZ/AVI肺部药代动力学数据表明，两者都以相同的程度渗透到人支气管上皮衬里液(ELF)中，浓度约为血浆浓度的30%。目前尚无在医院获得性肺炎儿童人群中的临床研究。依据儿童在其他感染中的用量50 mg/12.5 mg[62.5 mg/(kg·次)]，tid，单次剂量应给予1.5 g，而该患儿给予2 g，bid。经药师问询发现，因该药价格较高，每支规格2.5 g，为了节约用药采取该方案。有研究者对CAZ/AVI在>3个月的儿童中分4个不同年龄段进行了药代动力学研究，CAZ和AVI在所有组中的平均血药浓度-时间曲线、Cmax、AUC均相近，并与成年人群中观察到的结果高度相似。在6～12岁组中CAZ t1/2为0.9～1.8 h，AUC为221.2 mg·h/L，AVI t1/2为0.9～2.0 h，AUC为34.8 mg·h/L[3]，表明62.5 mg/(kg·次) tid的给药方式符合PK/PD，为保证抗菌效果，建议临床调整方案为1.5 g，tid。结果表明，对于临床急需的高值药品，期待能够生产出适合儿童的专用规格，以解决临床的困境。

1.2 基于肾功能不全的药物剂量调整

1.2.1 治疗经过 患儿，男，3岁，体重13 kg。因火焰烧伤全身多处、疼痛45 d于2020年3月31日入院。患儿系烧伤，70%Ⅱ～Ⅲ度，创面脓毒症，体温38.8 ℃，血常规：白细胞计数24.60×109/L，中性粒细胞百分率80.3%，PCT 11.490 ng/ml，肌酐56 μmol/L，给予亚胺培南西司他丁0.2 g，ivgtt，q6h。4月2日复查肌酐97 μmol/L。4月3日升高至188 μmol/L，无尿，急查CT显示双侧输尿管结石。4月4日分泌物培养：CRKP(4+)，调整抗感染方案为CAZ/AVI 0.4 g，ivgtt，q8h，给予碱化尿液、解痉处理，严密监测尿量，仍无尿。计划行超声引导下双肾造瘘引流，约30 h有尿，约400 ml，复查肌酐降至74 μmol/L，隔日47 μmol/L，尿量恢复正常，再次调整抗感染CAZ/AVI 0.8 g，ivgtt，q8h，好转。

1.2.2 用药分析 CAZ/AVI通过肾脏清除，肾功能受损时其剂量过高，可能引起神经系统后遗症，包括脑病、惊厥和昏迷等，因此，对于在肾功能处于变化中的患者，应每天监测肌酐清除率。1～2岁时肾脏形态及功能接近成人水平。该患儿因大面积烧伤治疗过程中出现急性肾损伤，考虑输尿管结石为疏松结石，输尿管较细不易手术，先给予保守处理，如继续恶化可行肾造瘘。对AVI在肾损伤患者中的药动学研究发现[4]，正常人平均清除率为(14.6±1.2) L/h，肾功能轻度受损时为(5.8±1.6) L/h，中度受损时为(3.8±0.6)L/h，重度受损时为(2.2±0.9) L/h，计算患儿肌酐清除率为49 ml/min，结合CAZ/AVI在2～6岁组中CAZ的AUC 255.3 mg·h/L，AVI的AUC 43.2 mg·h/L，与成人接近，参考成人肌酐清除率在31～50 ml/min时的剂量，给予0.4 g(约30 mg/kg)，ivgtt，q8h，感染控制佳，期待今后出现儿童肾损伤患者的临床数据。另外，CAZ/AVI为钠盐，每支含6.44 mmol钠(约146 mg)，因此，建议患儿治疗期间计算补液中的钠离子浓度并严密监测。

1.3 基于药物代谢途径的方案制定

1.3.1 治疗经过 患儿，男，15岁，体重62 kg。1个月前诊断为扩张性心肌病，外院治疗期间并发泌尿系感染。主因左侧肢体无力10余天，2020年7月8日入院，查体：神志清，语言流利，口角向右歪斜，心尖搏动弥散，心浊音界扩大，左侧上下肢肌力减退，CT示右侧颞顶叶及基底节区部分脑梗死。血常规：白细胞14.31×109/L，中性粒细胞百分率81.8%，体温38.7 ℃，降钙素原1.430 ng/ml，白介素IL-6 123.90 pg/ml，有尿路刺痛感，尿常规：白细胞定量1 082.30/μl，细菌定量31 406.60/μl，行二次尿培养：CRKP(3+)，铜绿假单胞菌(CRPA)(2+)，给予CAZ/AVI 2.5 g，tid，联合阿米卡星0.2 g，bid，治疗9 d后尿培养：白色假丝酵母菌(1+)，给予碳酸氢钠膀胱冲洗后好转。

1.3.2 用药分析 FDA已于2015年批准CAZ/AVI用于复杂性尿路感染(cMTI)，我国说明书目前尚无此适应证，但多次给药研究显示，中国人群药代动力学表现与西方人相似[5]。一项临床随机对照研究表明，其在3个月～18岁儿童cΜTI患者中耐受性良好，对主要的病原菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等)有较好的临床和微生物学应答率[6]。除CRKP，其对CRPA的体外敏感性达65.7%[1]。本例患儿无结构异常，考虑为机体免疫力下降导致的反复泌尿系感染，因替加环素不常规推荐用于尿路感染，而CAZ和AVI主要通过肾脏排泄，CAZ在24 h内80%～90%以原型排泄，AVI在12 h内尿液回收率高于95%。患儿体重超过40 kg，建议给予成人剂量。该患儿输注过程中出现心率加快，立即查找原因，发现输注速度过快，调整滴速使总输注时间>2 h，后未诉不适。有报道，1例14个月儿童在静注CAZ/AVI后出现窦性心动过速[3]。但也有研究表明,静脉注射超剂量的CAZ/AVI对心脏复极时QT间期无影响[7]。因此，考虑本例患儿与原发心肌病及注射速度过快相关。

1.4 基于不良反应的治疗调整

1.4.1 治疗经过 患儿，男，12岁，体重79 kg。因间断抽搐、头痛4年余，加重伴意识不清1个月，于2020年9月13日入院。既往给予糖皮质激素、丙种球蛋白、利妥昔单抗治疗。近日因肺部感染在外院先后给予美罗培南、替加环素、多粘菌素、利奈唑胺治疗，CT示左下肺叶炎症，双侧胸膜增厚、左侧胸腔积液伴左下肺膨胀不良，肺泡灌洗液示：MDR-AB、CRKP、嗜麦芽窄食单胞菌。血常规：白细胞18.74×109/L，中性粒细胞百分率89.2%，降钙素原3.550 ng/ml，IL-6 25.100 pg/ml，持续低热，继续抗癫痫治疗，抗感染给予CAZ/AVI 2.5 g，tid，联合替加环素100 mg，bid，治疗11 d时痰培养：MDR-AB(3+)，尿培养：白色假丝酵母菌>100×103cfu/ml，G试验196.70 pg/ml，GM试验0.37 μg/L，肠道细菌总数明显减少，查见少量真菌孢子，白细胞15.44×109/L，中性粒细胞百分率72.1%，降钙素原2.040 ng/ml，IL-6 8.660 pg/ml，调整为头孢哌酮舒巴坦钠联合氟康唑，好转。

1.4.2 用药分析 该患儿肺泡灌洗液培养出多种病原菌，考虑嗜麦芽窄食单胞菌为长期应用碳青霉烯类药物所致，针对多种病原菌选择药物联用方案。近年研究表明，大剂量替加环素治疗耐药菌感染优于低剂量(Cmax>4MIC)[8]。该患儿抗感染周期较长，BMI为27.3 kg/m2，超重，给予大剂量联合用药。

替加环素可治疗8岁以上无其他药物可用、由特定细菌所致的感染。治疗过程中患儿出现腹泻，考虑与两种抗菌药物联用有关，CAZ/AVI成人腹泻发生率>5%，已有艰难梭菌相关性腹泻的报道，严重程度从轻度到危及生命，一旦发生应停止使用。替加环素腹泻发生率>10%，药师建议行艰难梭菌毒素检查，结果回报为阴性，给予对症处理好转。患儿肠道细菌总数明显减少，有报道，CAZ/AVI对肠道菌群有显著影响，用药后大肠杆菌与其他肠杆菌数量明显减少，考虑该患儿可能受此影响[9]。4例患儿的治疗总结见表1。

表1 4例患儿CAZ/AVI的治疗总结

2 讨论

国外对3个月～18岁的cΜTI及cIAI患儿进行的两项Ⅱ期随机对照临床研究中[6,10]，67例和61例患儿应用CAZ/AVI的疗效及安全性与成年患者相似。本研究病例涉及了儿童常见的肺部感染及泌尿系感染，1例给药剂量及频次不当，1例急性肾损伤，2例分别出现了心率加快及腹泻，药师积极给予治疗建议，较好地控制了感染，可见CAZ/AVI常规剂量在正常/肥胖儿童患者中均能取得较好的临床效果。

4例患儿CRKP实验室报告均为mCIM试验阳性，eCIM阴性，提示该CRKP为产丝氨酸碳青霉烯酶，对于非产金属酶的碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染时，推荐CAZ/AVI为合适的选择，CAZ/AVI单独用于CRKP时疗效显著，在合并其他病原菌时的联合应用需要根据患者的具体情况进行选择[11-12]。本研究中，药敏试验仅1例加做了CAZ/AVI，可见对于CRKP应提高CAZ/AVI的报告率。多重耐药的革兰阴性病原体已在全球范围内流行，尤其是针对儿童患者的复杂革兰阴性病原体感染的临床研究较少[13]，本研究报告的病例可以为临床治疗提供一定的参考。

对于CAZ/AVI，国内最新研究证实，其单用及联用时对体外CRKP敏感性高[14-15]。另有报道，其对于复杂腹腔感染等的临床疗效好[16-17]，已建立了其应用的评价标准[18]，临床应用进展及不良反应数据较完善[19-20]，但缺乏在儿童中的报道。在多药耐药革兰阴性菌日益严重以及儿童用药种类选择有限的情况下，CAZ/AVI为CRKP感染患儿提供了一种有价值的治疗选择。