当归芍药散在乳腺癌患侧上肢淋巴水肿的临床应用

郑集美，吴飞鹏，蔡明媚，傅玉双，刘文嘉，郑子超，陈武进

(1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属人民医院 肿瘤内科，福建 福州 350004)

乳腺癌是女性最常见的癌症之一，与遗传、激素、生殖、饮食等发病因素相关。乳腺癌归属中医“乳岩”“乳石痈”“石奶”等范畴。最早在《诸病源候论》提及乳中积聚乃邪气客于气血，形容其肿结“坚如石，至牢有根”，后在《妇人大全良方》中则明确指出本病：“若初起，内结小核……积之岁月渐大，此属肝脾郁怒，气血亏损，曰乳岩。”《万病回春》亦载：“妇人乳岩，始有核肿，如棋子大，不痛不痒，五七年方成岩”。“乳岩”患者多为肝脾不调，初起内结小核，邪积日久阻塞经络，气不得通，逆结成形而有块，痰瘀互结于乳而发癌毒，气血渐亏渐损。古时患者发现“乳岩”多较晚且多证见橘皮样、巉岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，乳头溢液，乳头改变。随着医学的发展，现代乳腺癌患者有发现早，治疗早的特点，临床症状更加多样。目前，乳腺癌的治疗方案主要包括新辅助化疗、手术切除术、内分泌治疗和靶向治疗等，旨在清除潜在的转移灶，提高患者的生存质量。目前，临床数据表明接受过手术或放射治疗的乳腺癌患者，容易引起局部淋巴管的破坏和周围组织的纤维化，从而导致淋巴管阻塞，乳腺癌患侧上肢淋巴水肿(Breast cancer related lymphoedema，BCRL)是乳腺恶性肿瘤手术或放疗后常见的后遗症。淋巴水肿发生时间与患者体质有一定相关性，早期诊治疗效明显优于延治患者。

究其原因，一方面是腋窝淋巴结清扫手术阻断了淋巴液的回流通路；另一方面则是接受放疗的乳腺癌患者放射野内的静脉闭塞，淋巴管破坏，可引起该侧上肢淋巴水肿。尽管神经节封闭术或局部按摩、弹力绷带、空气泵、体外反搏治疗等虽有一定效果，但水肿仍会反复发作，陈武进主任医师从医30余年，擅长运用中西医结合治疗乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌等，主张在围手术期联合中药扶助正气以配合术后调理，可有效减轻术后不良反应如淋巴水肿、术后切口痛、术后疲乏综合征等，为后续抗肿瘤治疗争取宝贵的时间窗。陈武进主任医师基于津血同源理论，以活血利水为治则，运用当归芍药散，治疗乳腺癌患侧上肢淋巴水肿疗效显著，现将其诊治乳腺癌患侧上肢淋巴水肿的辨治经验总结如下，以供同道探讨。

1 理论探讨

乳腺癌患者早期多情志不舒，气机失调，水瘀互结经络，日久累积化生癌毒，发而为“岩”，乳癌术后，局部气滞不通，水液代谢不畅，郁久而成血瘀、水瘀互结。乳腺癌患侧上肢淋巴水肿属于中医的水肿范畴，对于水肿的治法，《素问·汤液醪醴论》提出：“去菀陈莝”“洁净府”[1]，揭示水肿的治疗过程须注意平复水气，驱除体内的瘀血，令阳气渐行，助其肌表之阳，使阴凝自散。针对水肿水血互结者，《素问·阴阳应象大论》提出：“血实者宜决之”，其中的“血实”指的是瘀血阻滞之证，瘀血既是病理产物，也是致病因素。“决”指的是通、疏、利之意。

妇人素来多湿，湿邪易化伏饮，水气在体内，手术后或放疗后使得血停而水气盛。对于乳腺癌患侧上肢淋巴水肿，陈老师有独到的见解，提出水肿的基本病变因素归于气与血。《素问·经脉别论》将气血生化过程描述为：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。”唐容川[2]结合阳化气、阴成形的中医理念对水肿做出了进一步解释即饮无形之水可化气，食有形之阴质可化血，血与气、水与火互相倚伏，人身本源只有血和气两者，气与水本属一家，气行水行，治气即是治水，治水即是治气。而乳腺癌患侧上肢淋巴水肿的病机属血与水胶结，瘀血不去，新血不生。血郁化为病水则见形肿，故须活血利水，散结破瘀。但又恐散后，血又复聚，宜治以调血和气，因而用当归芍药散先调血，使气自达，水则化，筋脉通。乳腺癌患侧上肢淋巴水肿的病机属肝脾失调，气郁血滞湿阻水停。当归芍药散具有疏肝养血、健脾祛湿、活血利水、缓急止痛的功效，可运用于两方面：一是肝血虚少或肝郁，症见腹中拘急，或绵绵作痛，面唇少华，头昏，目眩，爪甲不荣，肢体麻木等；二是脾虚湿阻，症见纳少体倦，面浮或下肢微肿，小便不利，或泄泻，手足冷。从方药组成看，当归芍药散是在四物汤、四苓散的基础上调整而得。在四物汤方中去熟地黄，虽补血效果会稍弱，但却适合乳腺癌手术或术后放化疗后不耐受熟地黄等滋腻类药物的脾胃虚弱患者，这并非单纯补益，而是和血去积，四物汤方本就为治疗营血虚滞的方子，其意在祛瘀生新，方中的当归有活血和血的效果，但不似桂枝茯苓汤、鳖甲煎丸等方专于活血破瘀。中医理论认为，只有在祛瘀的前提下机体才能生新，才能利水消肿，养血柔肝，散结消瘤，当归芍药散方中川芎畅血气，芍药散恶血、去水气，泽泻、茯苓、猪苓泻病水，白术培土抑木，顺肝气，使气血调和，水肿自散。

2 当归芍药散药味现代研究

2.1 当归

当归味甘、辛、苦，其性微温，质多油。其味辛温，火也，其汁油润，水也，归肝、胆、心包经，一物而具二者，为水交于火所化之物也，恰与血之生化相同，故主补血兼有活血行气、祛风止痛之作用。Qi等[3]研究发现，对他莫昔芬耐药的MCF-7乳腺癌细胞可被当归内酯诱导，通过Bcl-2从Beclin1上解离并通过增强ATG14-Beclin1-PI3KC3复合物之间的相互作用诱导耐他莫昔芬的MCF-7乳腺癌细胞发生自噬。此外，Zhuang等[4]发现，当归内酯也可敏化MCF-7细胞的caspase非依赖性死亡，既可诱导乳腺癌细胞凋亡，又在一定程度上克服他莫昔芬耐药性。Chang等[5]在探究当归提取物的阿魏酸对曲妥珠单抗耐药的MCF-7细胞HER2表达的调控机制中发现，具有复杂肿瘤异质性的乳腺癌，其预后与其HER2的过度表达有关，而阿魏酸可上调HER2基因的表达，使原本对曲妥珠单抗耐药的患者，再次对曲妥珠单抗出现机体应答，进一步为突破曲妥珠单抗的继发耐药机制提供了新的可能，也给基因筛选提出了新挑战，但当归延长乳腺癌曲妥珠单抗耐药时间的长短尚须深入研究。

2.2 芍药

《神农本草经》载：“芍药主邪气腹痛，除血痹，破坚积……止痛，利小便，益气。”肿瘤微环境与局部异常的血供关系密切，机体在缺氧的状态下，会反射性促进两种局部供血供氧功能的蛋白质生成：促红细胞生长素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)。而Zhou等[6-7]研究发现，芍药苷可以通过直接抑制HIF-1α的表达，一方面改善局部肿瘤微环境的缺氧状态，阻止缺氧诱导因子介导的乳腺癌细胞上皮向间充质转化；另一方面抑制HIF-1α的激活，从而在一定程度上抑制肿瘤局部微血管的生成。芍药味苦微酸，偏凉，入肝生血，可散恶血、逐贼血、去水气，味酸可收敛上焦浮越之热下行自小便泻出。

2.3 川芎

川芎味辛，性温。辛温香燥，走而不守，性专走窜，既入血分，又可调气。归肝、胆、心包经。商江峰[8]研究发现，低浓度川芎嗪(≥0.50 mg/mL)一方面能将癌细胞生长阻滞在细胞周期G0/G1期并诱导其凋亡；另一方面能通过抑制基质金属蛋白酶(Matrix metallo proteinase，MMPs)减弱细胞间黏附力，从而抑制肿瘤细胞向周围组织浸润生长。现代研究表明，川芎具有抗凝促纤溶和改善微循环的作用，不仅抑瘤作用佳，而且对肿瘤细胞凋亡诱导作用具有一定的增敏效果。

2.4 泽泻

《主治秘诀》中记载泽泻可去旧水、养新水、利小便、消肿胀。陈晓霞等[9]在观察加味泽泻汤联合伽马刀治疗乳腺癌脑转移患者的研究中发现，相较于对照组，运用加味泽泻汤联合伽玛刀治疗乳腺癌脑转移瘤1月后，治疗组瘤体显著缩小。乳腺癌脑转移瘤属寒水夹杂癌瘤阻塞脑窍，泽泻可引水气下行，将清气上达脑窍，并能改善伽马刀治疗后引起的不良反应，如头晕、头痛、骨髓抑制等，在一定程度上提高患者的生存质量。

2.5 茯苓

茯苓味甘淡，性平。《神农本草经》认为茯苓“主胸胁逆气，忧恚惊邪恐悸……利小便。”茯苓得木之气，又能疏土，故能化气行水。茯苓能行气而和缓，利水而不伤正。现代研究[10-12]表明，茯苓多糖通过影响SATB-1基因，进一步抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移能力，通过调节肿瘤细胞的异常代谢起到抑瘤作用。

2.6 白术

白术性温而燥，味苦、微甘辛，善健脾胃，消痰水。近年来，有关研究表明[13-14]白术提取物白术内酯Ⅲ发挥抗肿瘤作用与其显著抑制转化生长因子-β1诱导的细胞迁移和侵袭有关，白术内酯Ⅲ对MDA-MB-231细胞的微环境浸润以及向远处转移均有明显的抑制作用，从而影响乳腺癌细胞上皮向间充质转化和迁移，并下调细胞-细胞黏附结构，白术内酯Ⅲ不是抑瘤生长，而是抑制肿瘤的转移，这与其减少基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶-13的活性和表达水平有关。肿瘤微环境的不稳定性是引发肿瘤恶化、转移的主要原因。白术内酯Ⅲ有成为减弱乳腺癌肿瘤细胞微环境不稳定性的潜在可能，但其与微环境高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺陷(dMMR)之间的作用机制仍需进一步探索。

3 典型病案

方某，女，69岁。2020年7月13日初诊：患者因确诊左乳腺癌，于福州某三甲医院行“左乳腺+左腋窝前哨淋巴结切除术”。术后病理示：①左乳肿物浸润性小叶癌，肿块大小2.4 cm×2 cm×1.5 cm，未见明显神经及脉管侵犯；②左乳残腔周围见小叶原位癌，乳头、皮肤及基底未见肿瘤细胞；③左腋窝前哨淋巴结未见肿瘤转移(0/3)。免疫组化：C-erB-2(2+，FISH检测：HER-2基因阴性，Ki-67(约10%+)，ER(-)，PR(-)。术后出现左上肢肿痛，按之凹陷，左肩活动明显受限，疼痛可放射至左肩背部。于2020年4月24日-2020年5月16日行“CTX0.9d1+表柔比星70 mgd1+表柔比星70 mgd2”方案进行化疗6周期，化疗后出现骨髓抑制，全身疲乏，腿脚无力。患者曾于福州某三甲医院住院治疗，经各项检查，并经相关科室及全院大会诊，症状无明显好转。刻下：神情忧虑，左上肢肿痛，按之凹陷，抬高患肢水肿可部分消退，皮肤有纤维化改变，左肩活动明显受限，疼痛可放射至左肩背部，胸闷烦杂，全身疲乏，腿脚无力，左手欠温，天气变凉后明显，纳呆，舌质暗，舌中少苔两边厚，舌边有齿痕，舌下络脉曲张有如紫色珠子状大小不一的结节等改变，左关脉滑，左右尺沉弱。西医诊断：乳腺恶性肿瘤术后；化疗后骨髓抑制；乳腺癌术后上肢淋巴水肿。中医诊断：水肿，肝脾失调，气郁血滞湿阻证，治以活血利水、缓急止痛。处方：当归15 g，赤芍20 g，川芎15 g，泽泻12 g，茯苓15 g，白术15 g，枸杞子15 g，制何首乌15 g，淫羊藿15 g，酒黄精15 g。7剂，浓煎200 mL，餐后内服，每日早晚两次。

二诊：患者用药后自述左上肢肿胀较前明显消退，左上肢可稍上举但后摆仍受限，患者自述左上肢沉重感较前减轻，在做家务及拧毛巾后左上肢水肿会复现，胸部无明显烦杂感，舌质暗，舌苔薄白，舌边有齿痕，舌下络脉色淡紫，左关脉滑，左右尺沉弱。在一诊原方基础上加乳香15 g、葛根30 g，活血利水，舒筋解痉。14剂，水煎400 mL，餐后内服，每日早晚两次。

按：本案属典型因实致虚的例子。应用经方须会反推，以方测证是融会贯通经方的步骤之一。《金匮要略》中记载当归芍药散的原文较简洁，按以方测证的方法及临床经验发现，当归芍药散可用于治疗血水同病的轻症。本案患者与其丈夫不和，终日暗自惆怅，忧郁愁遏，时日积累，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核。经左乳腺癌根治术后，患者体质偏虚，正气不足，使阴邪复乘阳气，而水气胜土，脾虚不运，气滞血瘀，瘀血流注，发为肿胀[2]，则见左上肢水肿。患者舌底静脉曲张明显，瘀也。舌边有齿痕，苔白滑，左关脉滑，左右尺沉弱，为肝郁脾虚，气郁血滞化湿阻塞局部，故予当归芍药散加减治之。陈老师提出术后癌毒易蕴结，易阻塞局部气机，但并非癌症皆虚，只有深谙各脏腑的“喜好”才可“补”。固护癌症患者机体的正气并非只靠补益剂，辛甘发散为阳，甘淡渗利亦是阳。血脉以通为用，对于乳腺癌患肢水肿的患者，肝气郁滞以畅达为佳，脾虚湿阻则以甘淡渗利为佳。患者症候表现出以左上肢水肿为主证，故治以活血利水，祛瘀生新，以通为补。方予当归芍药散加减。陈老师认为乳腺癌多血瘀，血与毒结而不散，凝结气阻，阳气蒸阴，阴血从阳化而为水，水血交结，如余毒未清则易旁窜，故形成术后复发转移。癌毒猖獗，搏击经络，气血阻滞化而生水，而“活血利水”是术后抗复发转移治疗的重要治则。患者二诊时重用葛根，如葛根用量少，则无法引至肩臂部，重用葛根才能使药物直达病所，葛根根茎深，能升提地中水气，达阳气于经脉，以卫周身。机体正常的水液即为津液，而乳腺癌术后局部易气滞血郁湿聚化生水气，异常水气结聚在术后切口部位，形成水停成湿的微环境，如《内经》所言：“湿邪，感则害人皮肉筋脉”，此时就要究其本源，治水从血与气的关系入手，以当归芍药散为底方活血利水，患者肩臂部胀痛仍有，再加一味乳香取其活血伸筋的作用，以活血带新水来改善局部气血不通的症状。

4 结语

乳腺癌患侧上肢淋巴水肿的原因主要是腋静脉部分分支被切断以及术后感染、皮瓣坏死、腋窝积液所致。淋巴水肿是一个慢性过程，反复的上肢淋巴水肿造成的长期肢体沉重，会对乳腺癌患者术后恢复造成一定的身心伤害。乳腺癌患者接受过手术及放化疗治疗后，筋脉受创，加之术后放化疗耗伤气血，局部气滞血停，脉络瘀阻加重，血不利则为水，形成恶性循环，津液布散不达四极，停而化生水肿。陈武进主任医师运用当归芍药散治疗气血同病乳腺癌患侧上肢淋巴水肿效果显著，为本病患者提供了一个可行的中医治疗方案，值得临床推广应用。