精神分裂症患者血清炎症因子变化与临床症状及认知功能的相关性

朱 峰，贾 敏，马青艳，周莉娜，范雅娟，赵斌斌，杨 再，马现仓，王 崴

(1. 西安交通大学第一附属医院转化医学中心，陕西西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院精神科，陕西西安 710061)

精神分裂症是一种具有高度异质性的重型精神障碍。现有的多数研究认为精神分裂症的核心症状包括认知功能损害[1-2]，认知功能损害也是导致精神分裂症患者残疾、阻碍患者社会功能恢复的重要原因。有研究证实，精神分裂症患者的认知损害常涉及注意力、记忆力、执行力等多个维度，这种损害通常存在于患者的整个病程中[3]。此外，也有研究发现，免疫激活在精神分裂症的发病中发挥着重要作用[4]；且已有报道表明，精神分裂症患者存在多种免疫标志物水平的改变[5-6]。但是精神分裂症患者的免疫改变是否与精神症状的严重程度和认知功能损害有关，目前尚不清楚。因此，本研究通过测定精神分裂症患者血清炎症因子水平，分析其与临床症状及认知功能之间的相关性，为研究精神分裂症的病理生理机制及优化治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象病例组来自2018年4月至8月在西安交通大学第一附属医院精神科住院的精神分裂症患者。入组标准：①满足第十版国际疾病分类(ICD-10)精神分裂症的诊断标准，且阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)评分≥60分；②年龄为18～50岁；③初中及以上文化程度，能配合测试；④病程<3年，入组前未接受足疗程抗精神病药物治疗；⑤近3个月无电休克治疗史且未服用抗抑郁药、抗躁狂药或抗癫痫药。排除标准：①现患心、肝、肾及胃肠道等躯体性疾病、活动性感染、活动性或慢性炎症、自身免疫性疾病等疾病；②达到ICD-10中其他精神疾病的诊断；③既往有精神活性物质滥用史；④既往有颅脑外伤史。入组前充分告知所有受试者及其监护人本研究的内容并签署知情同意书。本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准(批件号：XJTU1AF2015LSL-079)。

1.2 方法

1.2.1一般资料的收集 入组当天对所有受试者进行病史询问、体格检查及精神检查，收集患者年龄、性别、身高、体质量、受教育程度、是否吸烟、体质量指数(body mass index, BMI)等一般资料。

1.2.2量表评估 由1名有丰富临床经验的精神科主治医师使用PANSS量表评估病例组的临床症状；由1名专业的心理测评技师使用MATRICS认知功能成套测验(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)评估受试者的认知功能。PANSS量表共包含30个症状条目，参照文献中PANSS量表五因子分类方法[7]，将其分为阳性症状因子、阴性症状因子、兴奋敌对因子、认知损害因子及焦虑抑郁因子。使用MCCB量表评估认知功能，包含有9项测试[8]，反映7个不同维度的认知功能。包括：①评估注意性/警觉性的持续操作测验；②评估处理速度的连线测验、语义流畅性及符号编码测验；③评估工作记忆的空间广度测验；④评估言语学习和记忆能力的霍普金斯词语学习测验；⑤评估视觉学习和记忆能力的视觉空间记忆测验；⑥评估推理与解决问题能力的迷宫测验；⑦评估社会认知功能的情绪管理测验。本研究因条件所限，未对受试者进行注意性/警觉性认知维度的评估。

1.2.3血清炎症因子测定 受试者于入组后，于当日或次日清晨6时，采空腹静脉血3～5 mL，静置离心，分离血清后存储于-80 ℃冰箱。使用美国R&D Systems公司生产的试剂盒及其配套试剂，采用酶联免疫吸附技术(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)对血清中白细胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素4(interleukin-4, IL-4)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8, IL-8)、白细胞介素10(interleukin-10, IL-10)及白细胞介素12(interleukin-12, IL-12)6种炎症因子进行检测。

2 结 果

2.1 一般资料病例组及对照组的性别、吸烟状况、年龄、受教育程度及BMI等一般情况差异均无统计学意义(表1)。

表1 病例组与对照组一般资料情况分析Tab.1 Analysis of the general information of the two groups

2.2 血清炎症因子水平的比较病例组血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组IL-10、IL-12水平比较无统计学差异(P>0.05，表2)。

表2 病例组与对照组血清炎症因子水平的比较Tab.2 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.3 认知功能的比较病例组共有40例完成MCCB测验(完成率95.24%)，其中男性22例，女性18例；对照组47例均完成MCCB测验(完成率100%)，其中男性29例，女性18例。病例组MCCB测验中的连线测验、霍普金斯词语学习、符号编码、空间广度、视觉空间记忆测验、迷宫测验、语义流畅性测验及情绪管理测验评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 病例组与对照组MCCB标准分的比较Tab.3 Comparison of cognitive functions between the two groups

2.4 血清炎症因子水平与临床症状的相关性对病例组和对照组组间有统计学差异的炎症因子与临床症状进行相关性分析，结果未发现变化的炎症因子与临床症状之间存在相关性(P>0.05)。

2.5 炎症因子水平与认知功能的相关性对病例组和对照组组间有统计学差异的炎症因子与认知功能进行相关性分析发现，病例组血清IL-6水平(rs=-0.33，P<0.05)(图1A)、IL-8水平与空间广度评分呈负相关(rs=-0.50，P<0.01)(图1B)。

图1 病例组血清炎症因子与认知功能的相关性Fig.1 Correlation between serum inflammatory factors and cognitive functions in case groupA：IL-6与空间广度的相关性分析；B：IL-8与空间广度的相关性分析。

3 讨 论

目前已有证据表明，精神分裂症患者存在免疫功能异常，并且细胞因子功能失衡可能参与精神分裂症的发生发展过程[8]。本研究通过检测精神分裂症患者血清炎症因子水平，发现精神分裂症患者血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均较健康对照组升高。既往大量的研究发现，IL-1β在首发未治疗患者或青少年患者血清中的水平明显升高[9-11]。另外，不管是首发患者还是复发患者，血清IL-6的水平均显著升高，这种异常改变在药物治疗后可逐渐恢复，因此，推测IL-6可能是精神分裂症急性发作的一种生物标志[9-10,12]。还有大量的荟萃分析显示，首发或稳定处于急性复发状态的分裂症患者血清中IL-8的水平明显升高[12-14]。高万芹、王立娟等[15-16]的研究也发现，精神分裂症患者在治疗前血清IL-8的水平高于正常人。但关于精神分裂症患者血清IL-4的水平的报道却不一致：有研究显示精神分裂症患者血清IL-4的水平没有明显变化[11,17]，但也有研究发现，在首发接受过抗精神病药物治疗的青少年患者或接受过奥氮平治疗的成年患者血清中，IL-4的水平升高[18]。IL-12主要由T细胞分泌，有研究发现，不管是首发患者、复发患者还是慢性患者，血清中IL-12的水平均有不同程度升高[12-13,19]；也有研究发现，IL-12的水平在首发患者和接受过抗精神病治疗的复发患者血清中无明显变化[14,20-21]。有Meta分析结果显示，首发患者和慢性患者血清中IL-10的水平降低[12]；然而，也有一些研究的结果显示，这些患者血清中IL-10的水平无明显变化[11,22]。以上结果均说明精神分裂症患者存在明显的免疫功能异常，这与本研究结果基本一致。但也有一些细胞因子的变化在不同的研究中有不同的报道，其结果的差异性可能与纳入患者的年龄、疾病严重程度、病程、样本量、既往使用抗精神病药物的种类及检测试剂不同等因素有关。另外，这种细胞因子水平在不同报道中的不一致表现也反映了精神分裂症患者的免疫异常可能是一个非常复杂的过程，精神分裂症患者的炎症和抗炎反应可能处于不平衡状态，这种不平衡的炎症反应可能在精神分裂症的病理生理过程中发挥重要作用，未来还需要加大样本量、设计随访研究来进一步观察细胞因子的变化及机制。

此外，本研究还对病例组升高的炎症因子与临床症状之间进行了相关性分析，结果未发现升高的炎症因子与PANSS总分和各项因子分之间存在相关性。DAHAN等[23]研究发现，IL-8与PANSS量表总分、阳性症状、阴性症状及一般病理症状均无相关性。还有研究发现，IL-4、IL-6、IL-8水平高的患者住院时间和病程更长，提示患者的症状可能更加严重[23-25]。ROMEO等[26]研究发现，IL-6、IL-1β的水平升高与阳性症状相关；还有一些研究发现，IL-4、IL-6、IL-1β、IL-8的水平升高与阴性症状的严重程度相关[23,27-32]。也有研究发现，只有在慢性精神分裂症患者中才发现IL-1β与症状的相关性，而首发患者并未发现IL-1β与症状之间的相关性[33]。以上结果的不一致，一方面可能与研究对象的选取、疾病的严重程度及疾病所处的阶段不同等因素有关；另一方面，也反映精神分裂症炎性反应的复杂性，疾病的不同阶段、不同严重程度及是否接受过治疗等均可以导致炎症反应的变化。因此，在今后的研究中，可能需要根据首发和复发、治疗和未治疗及疾病的严重程度对患者进行分类来进行更深入的探讨。

已有大量的研究证据表明，精神分裂症患者普遍存在认知功能损害。本研究也发现，精神分裂症患者MCCB测试中所有分项评分均较对照组明显下降。炎症因子与认知功能相关性分析结果显示，IL-6及IL-8的水平与精神分裂症患者的认知功能呈负相关，提示IL-6和IL-8的升高可能参与了精神分裂症患者的认知功能损害。既往有研究推测，外周血中高水平的IL-6可以破坏并穿透血脑屏障，进而通过下丘脑-垂体-肾上腺轴对大脑功能产生影响，导致认知功能变化[34]。另外，还有研究显示，IL-8和IL-6可以穿透血脑屏障，增加神经细胞膜的通透性，导致神经细胞水肿，从而影响大脑中神经元突触之间的信号传递，导致持续性的认知功能损害[35]。另外，在抑郁症的研究中发现，IL-8对认知的影响可能是通过促进β-淀粉样蛋白产生和聚集，导致小胶质细胞的功能受损，增加促炎因子的释放，高水平的促炎因子可以影响海马神经元的再生和突触可塑性，加速神经元的凋亡速度[36]。精神分裂症患者也可能是通过类似的机制，影响神经元再生，损害认知功能。

本研究的不足之处在于是横断面观察性研究，并未进行药物治疗前后的随访追踪，不能深入探讨治疗前后炎性因子的变化与认知功能变化之间的关系。未来的研究中期望根据患者的临床特点进行分类，并设计随访研究，纵向观察治疗前后血清炎症因子变化及其与临床症状、认知功能的关系，进一步阐明炎症反应在精神分裂症这一疾病中的因果关系及具体机制。

综上所述，本研究发现，精神分裂症患者存在明显的免疫功能异常，未发现变化的炎症因子与临床症状之间存在相关性，但发现IL-6、IL-8的水平升高与认知功能呈负相关，说明精神分裂症患者免疫功能的异常与认知功能的损害有关。