磁锚定牵引消化道黏膜剥离术临床研究进展

单丽宇，张 楠，吕 毅

(西安交通大学第一附属医院精准外科与再生医学国家地方联合工程中心；西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061)

我国为肿瘤高发国家，其中消化道肿瘤占比较大，已造成极大的医疗负担。内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)是一种稳定的、微创治疗胃肠道浅表肿瘤的方法。2006年引入中国，经过10余年的发展，已成为早期消化道癌的一线治疗方案[1]。然而，ESD技术要求高、学习曲线陡峭、操作时间长，且存在包括出血、穿孔在内的并发症，极大限制了其大规模推广应用[2-3]。

ESD基本操作步骤包括黏膜下注射抬高病灶、病灶周围黏膜切开、病灶与黏膜下层组织剥离。剥离过程中对黏膜下层解剖结构的精准识别是ESD的技术难题。切割过程视野不清及操作者经验不足是导致术中出血的直接原因。据统计，无经验的内镜操作者在ESD实施过程中，约70%的时间在处理出血[4]，这也间接延长了手术时间。此外，操作不当切断肌层可能导致穿孔。胃、食管和结肠的ESD穿孔风险分别为1.2%～5.2%、0%～6%和2.4%[5-6]。

有学者提出，牵引是一种能在黏膜下层产生满意的组织张力并使剥离平面可视化的方法。解剖平面的细致识别有利于降低出血、穿孔等并发症的发生风险，增加癌组织完整切除的可能性[7-9]。目前用于辅助ESD的牵引技术包括磁锚定牵引技术(magnetic anchor guided method)、双内窥镜法(double endoscopy)[10]、导丝金属夹法(clip-involving method)[11]、外部钳牵引法(external forceps method)[12-13]、血管夹-圈套器法(clip-and-snare method, CSM)[14]和机器人牵引技术[15]等。其中，磁锚定牵引消化道黏膜剥离术(magnetic anchor-guided ESD, MAG-ESD)具有多种优势[16]。

1 磁锚定技术

磁锚定技术(magnetic anchor technique, MAT)是磁外科学核心技术之一。通过母子磁体的空间非接触力进行腔内定位。母磁体即锚定磁体(anchor magnet, AM)，子磁体即靶磁体(target magnetic, TM)。通过AM对TM的多方位牵拉，为术者提供良好的操作视野。磁锚定技术有以下特点：①提供回缩。通过非接触力对腔内组织进行定位抓取；②建立操作三角。TM和2根缝合线，外加牵开器的补偿，建立了理想的“操作三角”；③减少切口数量，避免器械冲突。磁锚定位置不留创伤及疤痕，其“减戳卡”功能也限制了器械的数量，从而扩大了腹腔的可操作空间[17]；在ESD术中具有良好发展空间。

2 磁锚定牵引消化道黏膜剥离术

MAG-ESD于2004年由KOBAYASHI[18]提出，通过体外磁铁提供多方位牵引力、足够的组织张力和清晰的黏膜下-肌层分界线。磁体材料为电磁铁或永磁铁。电磁铁可调节牵引力大小，但体积笨重、成本高，对大多数内窥镜检查室不适用[19]。永磁体的优点为体积小，磁性强(钕铁硼)，可用于MRI。

与其他牵引技术相比，MAG-ESD解决了脱离内镜运动的牵引力问题，被称为内镜操作者的“第二双手”；体外磁铁的运动也为牵引力方向和大小的动态改变提供了方案[19]；同时，磁体运动范围为一个三维半球，因此，无论病变位置如何，都可进行所需方向的牵引，以提供最理想的手术视野(图1)。

图1 磁锚定牵引消化道黏膜剥离术[19]Fig.1 Magnetic anchor guidance for endoscopic submucosal dissection (MAG-ESD)

2.1 操作方法①黏膜下注射溶液，如透明质酸钠稀释的生理盐水；②切开病灶周围黏膜组织；③输送体内TM，与病变组织边缘连接；④体外AM贴于腹壁，提供足够的牵引力，并进行黏膜下层组织的剥离；⑤剥离完成，病变组织和TM退出体外[18]。

2.2 有效性及安全性MAG-ESD已完成动物活体实验[20]，并成功应用于部分临床病例中[21-22]。

GOTODA等[22]最先对MAG-ESD在人早期胃癌的可行性应用进行了小样本研究，结果显示，所有的癌变组织均完整切除，无明显出血或穿孔，术后患者均未发生复发或转移性肿瘤。证明了该术式的有效性和安全性。MAG-ESD可提高传统ESD的治疗效率，但仍存在外部电磁铁体积过大、具有电流依赖性、内部磁铁抗腐蚀度不足等问题。历经多次改进，如今以采用钕铁硼为主的磁铁，相应抗腐蚀的试剂也应用于TM表面。MATSUZAKI、GOTODA及AIHARA[21-23]分别进行的病例报告证明了其治疗胃及结、直肠肿瘤的有效性和安全性。2018年RODRGUEZ等[16]在离体猪胃模型中将传统ESD、水流辅助ESD及MAG-ESD进行了对比，证明MAG-ESD是一种可靠的ESD替代方案，比传统ESD及水流辅助ESD的手术时间更短、成本更低。2020年4月1日西安交通大学第一附属医院消化内科成功实施国内首例早期胃癌MAG-ESD，手术圆满成功，术中未见明显出血，术后未见迟发性并发症，标志着我国首例早期胃癌MAG-ESD的顺利开端。

3 应 用

3.1 磁珠辅助牵引消化道黏膜剥离术黏膜严重纤维化的结直肠病变是传统ESD的治疗难点。纤维组织弹性和形变张力降低使多次黏膜下注射也无法明显抬高病灶，剥离过程中难以准确暴露黏膜肌层交界线，因此疗效不佳。LEE[24]研究显示，重力牵引或许是结直肠ESD最有效的方法之一。2018年BETHGE等[25]设计了一种磁珠辅助牵引消化道黏膜剥离术(magnetic bead-assisted ESD, MBA-ESD)，是基于重力的辅助ESD牵引(磁珠辅助牵引，MBA)工具。MBA由1个磁珠(1.5 g，d 10 mm)及2根缝合线构成[26](图2)。通过调节磁珠数量和患者体位可改变牵引力的大小和方向，且无需增加额外的调节装置，多个磁珠耦合有利于增加牵引力，并实现多位点的应用，因此，得到许多专家的认可。

图2 Magnetic bead磁珠辅助牵引装置[26]Fig.2 Magnetic bead-assisted device

YE等[27]在MBA-ESD与传统ESD的小样本回顾性研究中发现，MBA-ESD对大肠癌的疗效与传统ESD相当，并具有更高的安全性，且其他操作相关参数(剥离时间和剥离速度)均得到明显改善。GUO等[28]报告了1例MBA-ESD治疗胃十二指肠黏膜异位伴纤维化的病例，指出MBA-ESD作为一种新型的ESD牵引方法，通过磁珠的螺纹加大对病变黏膜边缘的“抓合力”，可解决黏膜纤维化带来牵引不力的问题，同样可适用于息肉、侧向发育型肿瘤、黏膜下肿瘤等[29]。

3.2 内磁牵引装置辅助消化道黏膜剥离术钕铁硼是目前磁性最强的永磁体，MAG-ESD术中可出现因牵引力大而造成的黏膜撕裂或内磁体与牵引线脱离，不利于进行剥离。DOBASHI等[30]基于MAG-ESD的概念，提出了一种磁力较弱的内磁牵引装置(internal magnet traction device, MTD)，即进行MTD辅助消化道黏膜剥离术(MTD-assisted ESD, MTD-ESD)。MTD装置由1个小的钕铁硼磁体和1个缝合线组成，缝合线另一端连接1个金属夹。实施黏膜剥离时，第一个MTD置于病灶黏膜边缘，第二个MTD置于病变对侧黏膜壁。两磁体连接时，即对病变黏膜产生牵引力。通过移除或改变第二个MTD的定位位置可对牵引力的大小和方向进行调整。操作过程不受腹壁厚度和病变位置的影响。

在猪的胃黏膜剥离模型中，MTD黏膜下剥离时间明显短于传统ESD，剥离过程中未发生明显的肌层损伤及出血，具有有效性和安全性[30](图3)。MTD-ESD对于胃后壁黏膜及胃大弯处的病变组织的治疗效果突出。DOBASHI等[31]对比了临床医师进行传统ESD与MTD-ESD的操作时间并分析包括病变整体切除率、黏膜下层可视化评分在内的指标，发现MTD-ESD手术时间明显缩短，病灶均完整切除，术中可视化评分也明显高于传统ESD。MTD-ESD显著提高了传统ESD的治疗有效性、安全性及患者满意度，极大简化了操作，有利于在内窥镜医师特别是非专业内窥镜医师中广泛推广[31]。但由于操作空间的限制，MTD在十二指肠和结直肠的应用尚有待进一步探索[32]。

图3 MTDs内磁牵引装置与剥离下的黏膜[30]Fig.3 Resected specimen with attached MTDs

3.3 磁性水凝胶辅助内镜黏膜下剥离术在西方国家，MAG-ESD在胃、结直肠黏膜都已有较为成熟的应用，但在食管黏膜的应用却较为局限。由于食管的肌层较薄、空间狭窄，导致局部ESD穿孔风险高、操作难度大；需严格检测空气栓塞、吸入性肺炎、食管狭窄等并发症的发生[33]，治疗效果及安全性尚待进一步的探究。目前对食管黏膜ESD的辅助牵引装置有牙线、圈套器、线夹等[34-36]，对缩短手术操作时间及保持手术良好视野均有帮助，但不显著，且学习曲线长。

针对空间狭小的食管，刘豪等[37]提出了磁性水凝胶辅助内镜黏膜下剥离术(magnetic hydrogel assisted ESD, MH-ESD)。通过赋予病变黏膜磁性，产生与体外磁体的吸引力，达到充分暴露黏膜下层实现病变黏膜剥离的目的。注入病变黏膜的磁性溶液数秒后即成凝胶状，持续受到体外磁体牵引直至病变组织的完全剥离(图4)。磁性水凝胶具有磁流体和水凝胶双重特性，在组织中具有稳定性，不易弥散。目前该技术在小鼠皮下模拟实验获得成功，预示其在食管的应用具有一定可行性。关于磁性水凝胶与人体生物相容性、磁力参数的优化有待进一步探索。

图4 磁性水凝胶辅助内镜黏膜下剥离术[37]Fig.4 Magnetic hydrogel assisted ESD (MH-ESD)A：食管黏膜病变组织；B：经内镜活检孔注射磁性水凝胶；C：锚定磁体吸起病变黏膜；D：切除病变黏膜。

4 现存问题及发展方向

MAT与ESD的联合应用，借助多方位非接触动态牵引力，将黏膜下-肌层分解可视化，缩短手术时间，降低术中、术后不良事件发生率，提高患者满意度，使传统ESD向前迈出了一大步。MAG-ESD及其衍生的MBA-ESD、MTD-ESD、MH-ESD以不同的内磁体形式应用于不同腔道的不同病变部位，提高了磁锚定技术的多样性及专业性。

然而，有学者提出磁场可能对人体组织产生促凝血等不利影响。因此，必须使用惰性非铁磁涂层(金/环氧树脂)来防止有害物质的释放[38]。目前，MAG-ESD在国内还未实现全面推广，与以下因素有关。其一，该技术的局限性在于难以维持理想的磁体耦合强度。磁力随距离呈指数衰减，即体外磁体施加的牵引力大小取决于腹壁的厚度。先前的实验模型显示，进行MAG-ESD时，可操作腹壁的最大厚度在1.5～4 cm之间，该手术对肥胖患者不可行[39-40]。其二，操作区域内外可容的最大磁体数量未知，如需使用多个外磁体牵引多个内磁，磁体之间的相互干扰将成为限制因素。其三，由于磁性物质之间相互影响，MAG-ESD严禁对体内有铁磁性异物如起搏器、金属矫形假体的患者实施。

自然腔道手术(NOTES)作为微创手术的发展方向，越来越受到人们的关注。具有术后疼痛减轻、并发症少、患者恢复快等优势。与传统ESD相同，实施NOTES的主要限制是在器官、组织操作及可视化方面失去了“第二双手”，而磁锚定辅助在这方面可起到极大作用。在不同的腹腔手术如胆囊切除术中，磁锚定均有良好的辅助效果，但目前尚未报道经尿道、阴道等自然腔道的磁锚定。随着磁外科的发展，磁体体积趋小，磁力趋强，相关设备趋于完善，经自然腔道实施的MAG-ESD将实现更大飞跃。