某生殖医学中心门诊超说明书用药现状及药学干预对策分析

李俊明 赖玲琳 温玉明

广东省第二人民医院药学部，广东广州 510318

不孕症为临床常见病，近年来发病率逐年上升，WHO已将其列为影响人类生存的三大健康问题之一[1]。随着医疗技术不断进步，辅助生殖技术（ART）为患者带来了福音，发达国家1.85%～4.02%新生儿来自ART[2]。辅助生殖过程中需应用相关药物，随着ART逐步发展，老药新用途的现象逐渐增多，可能会出现不同程度的超说明书用药。部分超说明书用药符合临床诊疗规范，某些合理性超说明书用药甚至在罕见性疾病中发挥决定性作用[3]。但超说明书中存在部分缺乏循证依据的不合理用药，在浪费医疗资源的同时可能增加患者用药风险，影响胎儿生长发育，故超说明用药安全问题不容忽视[4]。本研究对某生殖医学中心门诊超说明书用药现状进行调查，并提出相关药学干预对策，现报道如下。

1 资料与方法

随机抽取广东省第二人民医院（我院）2019年1—12月生殖医学中心门诊处方3000 张，根据药品说明书内容，对超说明书用药处方进行统计分析。以国家食品药品监督管理局最新版药品说明书为依据，逐一核查处方，参照《超说明书用药目录》对超说明书处方进行评价，证据等级分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ，证据等于在Ⅱb以上视为合理用药。

2 结果

3000张门诊处方中共1530张处方存在超说明书用药，其中超适应证412 张，超剂量365 张，超途径298 张，超禁忌证257张，超频次198 张，见表1；其中超说明书涉及药品13 种，其中前3位分别是戊酸雌二醇片、二甲双胍、来曲唑片，见表2。

表1 超说明书类型分布

表2 超说明书药物分布

3 讨论

3.1 超适应证用药分析

3.1.1 甾体性激素超适应证用药 本院超适应证用药主要用于体外授精及胎胚移植，其中甾体性激素为使用最多的药物，包括戊酸雌二醇片、甲羟孕酮片、雌二醇等，这些说明书记录适应证较为简单，如妈富隆、优思明说明书适应证为避孕，《共识》中明确指出，口服避孕药可用于卵巢功能性囊肿、月经不规律等的预处理[5]。去氧孕烯炔雌醇片、优屈螺酮炔雌醇片等虽然为短效避孕药，但临床可用于不孕症治疗。

3.1.2 来曲唑超适应证用药 《辅助生殖分册》指出来曲唑具有诱导排卵作用，但对其排卵机制尚不清楚，通常认为是阻断雌激素产生，降低雌激素水平，进而解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制，促进促性腺激素（Gn）分泌及卵泡发育达到促排卵作用。有研究证实，来曲唑诱导的排卵率、活产率均高于美国生殖协会指南推荐的一线促排卵药枸橼酸氯米芬[6]。国内专家共识也指出，来曲唑可能为成为排卵功能障碍患者的一线促排卵药。

3.1.3 二甲双胍超适应证用药 二甲双胍为一种胰岛素增敏剂，为临床治疗2型糖尿病的常用药。目前关于二甲双胍帮助多囊卵巢综合征（PCOS）患者促排卵的证据较多，有研究表明，胰岛素抵抗为PCOS患者最重要的内分泌特征之一，对PCOS患者体外授精超排卵前应用二甲双胍预处理，虽然不会显著提升活产率及妊娠率，但可明显降低卵巢过度刺激征风险[7]。分析机制可能与二甲双胍颗粒细胞上FSH受体活性与表达相关。2015年国内辅助生殖专家共识推荐将二甲双胍用于胰岛素抵抗患者行助孕前治疗中[8]。

3.1.4 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片适应证用药 由大样本、多中心文献支持的超适应症用药主要集中以下方面，两个规格的雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬吗通）说明书均记录的用于治疗自然或术后绝经所致的围绝经期综合征。雌二醇地屈孕酮片具有与人体内源性相似的化学及生物学特性，不用转换可直接作用于雌激素受体，可经口服或阴道给药，经阴道给药可有效为胚胎植入做好内膜准备，对部分子宫内膜较薄的患者而言，阴道给药可为其提供胚胎移植及妊娠的机会[9]。

3.2 超剂量用药分析

黄体功能不足可促使胚胎种植率及妊娠率下降，且会增加流产风险，故试管婴儿妊娠早期需给予适当的黄体支持。黄体支持专家共识指出，体外授精助孕后给予黄体酮注射液可达到较高血液浓度，常规剂量在40～100 mg/d之间[10]。目前国内说明书内推荐剂量仅针对黄体功能不足所致先兆流产或习惯性流产，通常剂量≤20 mg，尚未提及关于体外授精助孕黄体支持的具体剂量。

3.3 超给药途径/超禁忌证用药分析

超给药途径主要包括雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（芬吗通）、枸橼酸西地那非片（万艾可）等，芬吗通经阴道给药可增加子宫局部分布浓度，还可减少全身用药所致的肝脏损伤，相比口服更能增加用药安全性。万艾可能增加子宫血流量，促进子宫内膜生长，利于帮助胚胎着床，经阴道给药可明显提高体外授精成功率。但由于万艾可、芬吗通并非专用塞阴道剂型，若需解答上述问题还需进一步研究。超禁忌证用药为硝苯地平，其说明书明确规定禁止用于妊娠20周内的女性，这是由于原有可安全用于妊娠高血压综合征的拉贝洛尔无法供货，医师无奈应用硝苯地平[11]。

3.4 超说明书用药药学干预对策分析

国内药品说明书未及时更新、制药企业修订药品说明书动力不足等为导致超说明书用药的重要原因，由于药物说明书为处理医疗纠纷的主要法律文件，若出现因其所致的医患纠纷，医方会被认定为责任方，故及时更新完善说明书十分重要[12]。本研究针对超说明书用药现状提出以下建议：

3.4.1 加强医师培训 加强对医师的超说明书用药相关法律法规培训，增强其法律意识。在超说明书用药未明确立法的情况下，药品说明书为判断用药行为是否合理的最具法律效力的依据，使医师意识到不合理超说明书用药可能存在的风险，一旦出现不良后果，医师需承担相应法律责任，以此引导医师规范合理用药，维护医务人员自身利益。

3.4.2 制定医疗机构超说明书用药管理制度 临床超说明书用药需具备以下条件：①在严重影响患者生活质量甚至危及生命情况下，除超说明书用药外无替代药品。②患者对用药危险程度、偏离标准程度等享有知情权，并签订同意书。③用药目的是为了保障患者安全及维护其利益，而非临床试验、研究或利于医师自身利益。④经医院药事管理及伦理委员会批准后使用。⑤有合理医学实践证据。药事管理及常委会定期组织专家对超说明书用药安全性及有效性进行评估，重点监测不良反应药品类型，对不安全的用药及时中止。

3.4.3 加强处方审核 药师在审核处方的过程中，一旦发现超说明书用药处方应及时与开具处方的医师进行沟通交流，并通知患者及家属，确保用药安全性。成立“超说明书用药”处方点评小组，对临床超说明书用药情况进行收集，并对其安全性、有效性、合理性进行评价，及时汇总反馈，促进临床合理用药。

3.4.4 规范超说明书 在美国临床处方药品不受说明书限制，但在我国药品说明书具备一定法律效力，在医疗纠纷中常用作衡量用药是否合理的重要证据，为医务人员带来潜在职业风险[13]。当目前尚无法律对超说明书用药进行规范，虽然广东省药学会发布了《药品未注册用法专家共识》，但并不具备法律效力，也无约束性[14]。不完善的说明书难以满足临床用药需求及保障患者用药安全性，也难以减少医疗执业风险。为解决上述问题，可呼吁有关部门及时出台相关政策制度，保护合理但不限于药品说明书规定的用药行为，并收集有效性、安全性等数据，更新各种药物新的用法，以此作为具有法律效力的临床用药依据[15]。鼓励制药企业开展人群适应证及药物安全性临床试验，定期更新药品说明书。医师也应谨慎用药，制订安全合理的用药方案，药师应严格审核处方，确保用药安全性[16]。

综上所述，生殖医学中心门诊超说明书用药情况普遍存在，针对存在问题制订药学干预对策，对用药情况予以规范，降低超说明书用药的法律风险，可提高医院用药合理性。