急性缺血性脑卒中患者行静脉rt-PA溶栓治疗后症状性脑出血和预后的影响因素分析

陈奕菲 张春鹏 王慎安 贾嘉琦 董鑫昌

1首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院神经内科，北京 101200 2首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院血管外科，北京 101200

脑卒中位列世界常见死亡原因的第二位，也是致残的首要原因，急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，使用溶栓药物在时间窗内挽救缺血半暗带是治疗缺血性脑卒中最有效的方法，阿替普酶（alteplase，rt-PA）作为人体内源性t-PA的同分异构体，也是目前美国食品药品管理局认证的有效溶栓剂，在中国应用广泛[1-3]。静脉rt-PA的作用机制是激活纤维蛋白原，使血栓中的纤维蛋白溶解成纤维蛋白碎片，实现血管再通，可有效降低脑卒中后3～6个月的病死率，但同时会增加症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）的风险。因此，需要了解急性缺血性脑卒中患者发生SICH的危险因素，指导临床医师及早预防和准确治疗[4]。本研究针对rt-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的临床资料，探讨影响患者发生SICH和预后的危险因素，希望为指导临床医师进行早期预防，降低出血风险提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年9月至2019年1月首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院行静脉rt-PA溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的临床资料。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中急性缺血性脑卒中诊断标准；（2）经头颅计算机断层扫描或磁共振成像确认病灶区域，均在本院行rt-PA溶栓（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）治疗；（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并神经系统疾病并遗留神经功能障碍患者；（2）合并癫痫；（3）合并活动性内出血；（4）3个月内有缺血性脑卒中或颅脑外伤病史；（5）合并蛛网膜下腔出血；（6）接受过阿司匹林等影响凝血功能药物者；（7）合并恶性肿瘤。根据纳入与排除标准，最终纳入145例患者。根据检查结果分为SICH组（n＝18，发生SICH）和non-SICH组（n＝127，未发生SICH）。治疗90 d后利用改良的Rankin量表对患者进行预后评估，0～2分为预后良好组（n＝92），3～6分为预后不良组（n＝53）。

1.2 调查内容与方法

1.2.1 预后和临床终点指标

SICH诊断标准[6]：溶栓后36 h引起美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加大于4分或死亡原因为颅内出血即为SICH。

改良的Rankin量表[7]：评分范围0～6分；完全无症状为0分；尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活为1分；轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助可照料自己的日常为2分；中度残疾，需部分帮助，但能独立行走为3分；中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助为4分；重度残疾、卧床、大小便失禁，日常生活完全依赖他人为5分；死亡为6分。

1.2.2 调查内容

急性缺血性脑卒中患者均由统一培训的专业人士通过急诊，以问卷调查的形式进行资料收集。患者或其家属在专业人员的指导下填写自制《急性缺血性脑卒中客观因素调查表》，量表具有良好的重测一致性。调查内容包括患者的基本资料（性别、年龄、吸烟、饮酒、合并疾病）。吸烟定义为连续1年每日吸烟≥10支；饮酒定义分为每周饮酒≥1次。

1.2.3 血压及血压变异性

入院即刻对患者收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）进行检测，以mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）为统一测量单位，连续测量3次，取平均值。随后完善动态血压监测，使用无创式便携动态血压监测仪，监测时间24 h，一般固定于健侧上肢。监测时间：日间间隔30 min 自动测1次血压；夜间间隔60 min自动测1次血压。监测期间，患者的作息时间及日常活动不刻意受限。经过计算机处理24 h血压的血压变异性（blood pressure variability，BPV），包括24 h SBP标准差（24 h systolic blood pressure standard deviation，24 h SBPsd）、24 h DBP标准差（24 h diastolic blood pressurestandard deviation，24 h DBPsd）。

1.2.4 实验室检测

采集患者的静脉血5 ml，离心机分离血清，利用全自动生化分析仪测定血常规指标，包括尿酸（uric acid，UA）、肌酐（serum creatinine，Scr）低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、 纤 维蛋白原（fibrinogen，Fib）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；多因素分析采用Logistic回归分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性缺血性脑卒中患者溶栓后发生SICH影响因素的单因素分析

两组患者性别、合并高血压、合并糖尿病、合并高血脂、饮酒情况、UA、Scr和LDL-C表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；SICH组患者年龄≥60岁、合并吸烟、24 h SBPsd≥12 mmHg、24 h DBPsd≥10 mmHg和Fib≥3.5 g/L所占比例高于non-SICH组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.2 急性缺血性脑卒中患者溶栓后发生SICH影响因素的多因素分析

以年龄、吸烟情况、24 h SBPsd、24 h DBPsd、Fib作为自变量，以发生SICH作为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示，年龄≥60岁、24 h DBPsd≥10 mmHg、24 h SBPsd≥12 mmHg是影响急性缺血性脑卒中患者溶栓后发生SICH的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 急性缺血性脑卒中患者溶栓后发生SICH影响因素的多因素分析

2.3 急性缺血性脑卒中患者溶栓后影响预后的单因素分析

两组患者年龄、合并糖尿病、24 h SBPsd、24 h DBPsd、合并SICH、入院时NIHSS评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者性别、合并高血压、高血脂、吸烟、饮酒、UA、Scr、LDL-C、Fib表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 急性缺血性脑卒中患者溶栓后影响预后的单因素分析

2.4 急性缺血性脑卒中患者溶栓后影响预后的多因素分析

以年龄、合并糖尿病、24 h SBPsd、24 h DBPsd、合并SICH、入院时NIHSS评分作为自变量，以预后不良作为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示，合并糖尿病、合并SICH、24 h SBPsd≥12 mmHg、入院时NIHSS评分≥12分是急性缺血性脑卒中患者溶栓后预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 急性缺血性脑卒中患者溶栓后影响预后的多因素分析

3 讨论

急性缺血性脑卒中合并SICH患者通常预后差，预期生存时间短，国外研究报道SICH发生率为1.7%～10.3%[8]，本研究SICH发生率为12.41%略高于国外研究，可能是因为研究纳入的患者存在一定的选择偏倚。既往研究显示，10个可干预的危险因素可降低90%患者脑卒发生风险，其中高血压是最重要的可干预危险因素，当基线收缩压每增加10 mmHg，脑卒中发生风险增加49%，舒张压每增加5 mmHg，脑卒中发生风险增加46%，这表明血压也是预测脑卒中预后的有力指标[9-10]。脑卒中患者早期血压异常升高，会增加脑卒中后出血风险[11]，同时血压升高也是大脑维持足够血流灌注的常见代偿机制[12]。

本研究根据急性缺血性脑卒中患者发生SICH的多因素分析显示，年龄≥60岁、24 h DBPsd≥10 mmHg、24 h SBPsd≥12 mmHg是影响急性缺血性脑卒中患者发生SICH的独立危险因素，提示年龄、24 h血压的BPV指标改变将增加急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后SICH的发生风险。考虑原因为随着年龄增大，患者各脏器功能出现衰退，对rt-PA的代谢能力变差，同时伴有退行性脑血管壁的改变，脑血流量自动调节能力较差，进行溶栓治疗后，血管再通，脑组织更易出现缺血再灌注损伤、并发SICH风险更大[13]；24 h血压的BPV指标增加表明颅内和颅外动脉粥样硬化严重或压力感受器效能降低，导致血管顺应性、血管壁弹性、血管调节功能均减弱，更易出现SICH[14-16]。值得注意的是，单因素分析显示不同性别、高血压、糖尿病、高血脂、饮酒习惯、UA、Scr、LDL-C对急性缺血性脑卒中患者SICH的影响较小，而低水平尿酸、高血糖、高血压一般认为是溶栓后出血转化的独立影响因素，本研究受限于样本容量较小，急性缺血后脑卒中患者并发SICH仅18例，得到结论可能存在一定偏倚性。

本研究根据急性缺血性脑卒中患者溶栓后影响预后因素的多因素分析显示，合并糖尿病、SICH、24 h SBPsd≥12 mmHg、入院时NIHSS评分≥12分是影响急性缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素，因为急性缺血性脑卒中后出现血糖升高较为常见，一般认为是脑卒中后应激反应导致，基线血糖升高可导致继发性组织酸中毒、乳酸和氧自由基增加，影响脑细胞代谢，加重脑组织损伤；同时，还可能影响血糖屏障，加重脑水肿，对患者预后产生不良影响[17-18]。脑卒中发病后血压升高有利于改善缺血脑组织的灌注水平，但缺点是会加重缺血脑组织水肿和提高出血风险，而血压过低会降低侧支血脑组织的灌注，进一步扩大梗死范围，因此24 h血压的BPV指标出现异常上升将增加患者颅内出血甚至死亡的风险[19-22]。本研究中虽然24 h DBPsd在不同预后情况的患者中有显著差异，但并非急性缺血性脑卒中患者溶栓后预后不良的独立危险因素，可能与选择偏倚有关，有待扩大研究样本进一步分析。入院时NHISS评分可反映缺血性脑卒中病情严重程度，评分较高的患者通常梗死面积较大，脑梗死后的水肿易引起血管受压缺血，血管壁完整性受损、通透性增加，导致溶栓后再灌注出血[23]。研究认为，急性缺血性脑卒中患者受机体应激反应的影响，80%将出现过性血压升高，并在短时间内出现自发下降趋势，而血压变化将引起大动脉发生动脉硬化和小动脉玻璃样变，降低血管弹性；损伤血管内皮，增加血管通透性，加速血脑屏障的破坏，造成红细胞外渗；增大血管内静水压力，使血液中的液体跨越血脑屏障进入组织液，造成组织水肿，加重脑组织损伤，增加SICH风险；降低脑血流自动调节能力，加重缺血性脑卒中发生时血脑屏障的破坏和加重炎性反应[24-25]。

综上所述，急性缺血性脑卒中患者BPV的异常改变与SICH的发生、预后不良均密切相关，针对合并上述危险因素脑卒中患者，应给予密切关注，帮助其稳定血压，预防SICH的发生。本研究属于单中心回顾性研究，仍需要证据级别更高的前瞻性研究，继续探究急性缺血性脑卒中患者BPV的改变与SICH的发生、预后的关系。