组织蛋白酶水平与骨肉瘤患者临床特征及预后的关系

白伟，孙洪林，弓永顺，田纪涛，徐毅

郑州市中医院骨伤科，郑州 450000

骨肉瘤是好发于20岁以下青少年或儿童的一种恶性肿瘤，约占小儿肿瘤的5%。骨肉瘤确诊后即开始前期化疗或放射性治疗，联合手术肿瘤切除及术后巩固性放化疗可获得较好的治疗效果。目前，不同骨肉瘤患者经规范化治疗后整体生存预后存在较大差异，推测某些因素可能对治疗结局有重要影响。组织蛋白酶在多种肿瘤细胞的恶性生物学行为调节中发挥重要作用，且基础研究指出，抑制组织蛋白酶B的表达可抑制骨肉瘤细胞的增殖、侵袭能力。但目前临床关于骨肉瘤病情与组织蛋白酶水平的关系及对治疗预后影响的研究较少。本研究探讨组织蛋白酶含量与骨肉瘤患者临床特征及预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年1月郑州市中医院收治的骨肉瘤患者。纳入标准：①组织病理学检查确诊为传统型骨肉瘤；②均为首次确诊并在郑州市中医院接受治疗；③经接受活检、术前治疗、手术切除、术后辅助化疗等；④年龄＜80周岁；⑤临床资料完整。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤；②既往骨肉瘤针对性保守治疗史；③妊娠或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入112例骨肉瘤患者，其中男55例，女57例；年龄7～62周岁，平均（18.34±6.50）周岁。选取同期在郑州市中医院进行体检的100例健康者，各项检查结果均在正常范围内、既往无肿瘤病史，其中男52例，女48例；年龄7～60周岁，平均（19.62±5.88）周岁。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

入院后（治疗前）抽取所有骨肉瘤患者的空腹外周静脉血，健康体检者体检当天抽取空腹静脉血，分别分离血清后采用酶联免疫吸附法检测两组受试者血清组织蛋白酶（cathepsin，Cath）B、Cath D的水平。

1.3 随访

所有骨肉瘤患者出院后开始采用门诊复诊、电话随访的方式进行长期随访，随访时间截至2021年1月1日，以患者死亡或随访结束为随访终点，记录骨肉瘤患者的生存情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 CathB、CathD水平的比较

骨肉瘤组患者入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明显高于健康对照者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 骨肉瘤患者和健康对照者血清Cath B、Cath D水平的比较（pg/ml，±s）

2.2 不同临床特征骨肉瘤患者血清CathB、Cath D 水平比较

不同性别、年龄、肿瘤最大直径、肿瘤位置骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。临床分期为Ⅲ期、分化程度为低分化、远处转移骨肉瘤患者血清Cath B水平分别高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、分化程度为中高分化、无远处转移的患者，差异均有统计学意义（t=4.957、6.589、10.214，P＜0.05）；临床分期为Ⅲ期、分化程度为低分化、存在远处转移骨肉瘤患者血清Cath D水平分别高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、分化程度为中高分化、无远处转移的患者，差异均有统计学意义（t=9.409、8.483、24.521，P＜0.05）。（表2）

表2 不同临床特征骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平的比较（n=112）

2.3 不同预后情况骨肉瘤患者血清CathB、Cath D 水平比较

对所有骨肉瘤患者随访7～60个月，中位随访时间为28个月，随访期病死81例，生存31例，病死患者的入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明显高于生存患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 不同预后情况-骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平比较（pg/ml，±s）

2.4 骨肉瘤患者预后影响因素的Cox回归模型分析

将临床分期、分化程度、远处转移情况及血清Cath B、Cath D水平作为自变量，以骨肉瘤患者生存情况作为因变量纳入Cox回归模型分析，结果显示，临床分期为Ⅲ期、分化程度为低分化、远处转移、血清Cath B和Cath D水平较高均为骨肉瘤患者生存的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 骨肉瘤患者预后影响因素的Cox回归模型分析

3 讨论

组织蛋白酶可降解基底膜、细胞外基质及结缔组织，可促进肿瘤细胞的侵袭转移，可能涉及促进炎性因子分泌、影响机体免疫系统功能等多种途径。骨肉瘤恶性程度极高，目前患者的预后差异较大，早期筛查预后不良患者并为其制订个体化治疗方案可能在提高患者的整体预后方面有重要意义。本研究结果显示，骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平均明显高于健康对照者，表明高表达的Cath B、Cath D可能参与了骨肉瘤的发生发展。

进一步分析血清Cath B、Cath D水平与骨肉瘤患者临床特征的关系发现，临床分期为Ⅲ期、分化程度为低分化、存在远处转移骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平分别高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、分化程度为中高分化、无远处转移的患者。表明Cath B、Cath D水平增高可促进骨肉瘤的发生发展。有研究指出，Cath D在化疗耐药的骨肉瘤患者中水平明显升高，同时，Cath D可激活Cath B并刺激其表达，Cath B、Cath D高表达后可能通过促进骨肉瘤细胞的恶性生物学行为而使病情加重。本研究结果显示，临床分期为Ⅲ期、分化程度为低分化、存在远处转移、血清Cath B和Cath D水平较高均为骨肉瘤患者生存的独立危险因素（P＜0.05），与多项研究结果相符。表明Cath B、Cath D高表达与骨肉瘤患者的预后密切相关，治疗前Cath B、Cath D水平异常增高的骨肉瘤患者应高度警惕预后不良并完善相关检查、制订个体化治疗方案以优化治疗结局。

本研究结果表明，血清Cath B、Cath D水平升高均是骨肉瘤患者预后生存的独立危险因素，病死患者入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明显高于生存患者，可能与Cath B、Cath D高表达后促进骨肉瘤病情进展、加速复发转移、缩短生存时间有关。

综上所述，血清Cath B、Cath D水平在骨肉瘤患者中明显升高，生存预后较不理想。早期测定血清Cath B、Cath D水平可能对骨肉瘤患者的病情及预后评估、治疗方案制订有重要意义。