正交试验法和SPSS数据分析法优选玄栀颗粒的成型工艺

陈继英 吴 谋 蓬展鹏

广东省东莞市中医院药学部制剂室，广东东莞 523000

甲状腺功能亢进症（以下简称“甲亢”）属于现代医学病名，根据主要临床表现和发病特点，多数医家将其归属于中医学的“瘿气”范畴[1]。历代医家对瘿病的认识与气、火、痰瘀都有密不可分的关系[2]。也有医家认为瘿病病因有情志内伤、外感六邪及水土失宜因素[3]。

东莞市中医院内分泌科学术带头人黄淑玲主任认为，甲亢的发病以阴虚为本，情志内伤是重要诱因，与肝脏密切相关[4]。肝体阴而用阳，素体阴虚者易致肝阴不足，加之情志内伤，肝失调达，肝气郁结，一方面气郁化火，肝火亢盛，另外，阴虚则不足以制阳，导致肝火上炎，肝阳上亢，故表现为怕热多汗、心悸易怒、等肝经火热、肝阳上亢之征象[4]；另一方面又肝火灼津，炼津成痰，痰气交阻，导致目睛突起、颈瘿肿大。故甲亢早期的实证非单纯邪实作祟，乃因虚而致实，其表现为阴虚火旺，肝阳上亢，故治法应以养阴清热为主，辅以潜阳散结[4]，拟定玄栀颗粒的处方。方中由玄参、地黄、麦冬、栀子、蒲公英、浙贝母、牡蛎、醋鳖甲八味中药组成。该方以《温病条辨》中吴鞠通之增液汤[5]和《医学心悟》中程国彭之消瘰丸[6]为基础，调整增液汤中三药的剂量，加醋鳖甲、栀子和蒲公英化裁而成，养阴清热，潜阳散结，特别适用于阴虚阳亢，火旺痰凝的甲亢患者。正是因为处方中玄参、地黄、麦冬等具有滋阴作用的成分，含有大量黏度较大的成分，导致玄栀颗粒特别难于成型。本研究采用正交试验法对影响成型工艺的因素进行优选。

1 仪器与材料

1.1 仪器

热回流提取浓缩回收机组（10 万CC，衡阳永晖制药设备有限公司）；电热鼓风干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科学仪器有限公司）；电子分析天平（AUW120D，日本岛津）；槽型混合机（CH-200，衡阳永晖制药设备有限公司）；摇摆式颗粒机（YK160，衡阳永晖制药设备有限公司）；热风循环烘箱（CT-C，衡阳永晖制药设备有限公司）；药品稳定试验箱（LHH-150GSD，上海一恒科学仪器有限公司）。

1.2 试药

玄参、地黄、麦冬、栀子、蒲公英、浙贝母、牡蛎、醋鳖甲均来源于广东省东莞国药集团药材有限公司，经东莞市中医院吴谋主任药师鉴别为真品。玄栀颗粒的提取浓缩液（东莞市中医院制剂室自制，批号：20180806）；糊精（曲阜市药用辅料有限公司，批号：20180103B）；可溶性淀粉（中国医药集团上海化学试剂厂，批号：20180609，药用级）；微晶纤维素（曲阜市药用辅料有限公司，批号：20180514，药用级）；乙醇（中山市华士达生物科技有限公司，批号：YY2018060701，药用级，体积分数95%）。

2 方法与结果

2.1 玄栀颗粒浓缩液的制备

称取100 剂处方量的玄栀颗粒的中药材，加水10 倍量水，放入热回流提取浓缩机组，浸泡30 min，煎煮4 h，过滤，滤液浓缩成相对密度为1.25±0.05（60℃热测）稠膏，备用。

2.2 成型工艺的考察指标

2.2.1 成型率 湿颗粒在（60±2）℃干燥2 h 后，分别过1 号筛和5 号筛整粒，按2015年版《中华人民共和国药典》四部（通则0104）的要求[7]，可以过1 号筛同时不能通过5 号筛的颗粒为合格颗粒，计算成型率。

2.2.2 吸湿率 精密称取5 g 合格干颗粒，均匀平放于恒重的称量瓶中，敞口放置在（25±2）℃，相对湿度75%条件下药品稳定性试验箱中放置48 h，对比吸湿前后的重量，计算吸湿率，测定3 次，取平均值为吸湿率测定结果。

2.2.3 休止角 参考相关文献[8-13]，采用两个漏斗串联，垂直固定于坐标纸上，漏斗下口与坐标纸保持高度为H，将样品颗粒缓慢倒入漏斗中，直到坐标纸颗粒形成的圆锥体尖端刚好到漏斗口，测量颗粒圆锥体底部的半径为r，计算公式α=arctg（H/r），计算休止角，测定3 次，取平均值为休止角测定结果。

2.3 填充辅料的筛选

本品进行了辅料筛选的预试验，以颗粒的休止角为指标，考察了可溶性淀粉、糊精和微晶纤维这三种常用辅料。分别取玄栀颗粒的浓缩液∶辅料（1∶1.5），混匀，加入适量95%乙醇为润湿剂，制粒，（60±2）℃干燥2 h，过10 目和80 目筛整粒；取能通过一号筛（10 目）与不能通过五号筛（80 目）的颗粒测定休止角。试验结果：选用可溶性淀粉制备的颗粒的休止角为（46.77±0.52）°；选用糊精制备的颗粒的休止角为（28.99±0.32）°；选用微晶纤维素制备的颗粒的休止角为（42.56±0.22）°。预试验结果显示，糊精的休止角最小，最适合可以作为本产品的填充性辅料。

2.4 正交试验

本品采用浓缩液与辅料直接制成颗粒，影响玄栀颗粒制备成型主要是以下3 个因素。因素1：乙醇体积分数（A，%）；因素2：浓缩液量（g）与糊精用量（g）比例（B）；因素3：浓缩液量（g）与润湿剂量（mL）比例（C）；空白，代表随机误差（D）。采用L9（34）正交试验法考察影响玄栀颗粒的成型的主要因素。

2.4.1 正交试验因素 玄栀颗粒成型工艺正交试验因素如表1所示。

表1 玄栀颗粒成型工艺正交试验因素水平

2.4.2 正交试验结果 取2.1 的浓缩液9 份，每份500 g；分别按照试验方案，制成湿颗粒。考察颗粒的成型率、吸湿率和休止角（流动性）3 个指标，以成型率最大值、吸湿率及休止角最小值作为参照，进行归一权重综合评分，由于本产品黏度大的特点，成型率权重系数设为0.5，吸湿率的权重系数设为0.25，休止角权重系数设为0.25，计算正交试验结果。综合评分=成型率/最大成型率×50+最小吸湿率/吸湿率平均值×25+最小休止角/休止角平均值×25。玄栀颗粒成型工艺正交试验结果如表2所示。

表2 玄栀颗粒成型工艺正交试验结果

2.4.3 正交试验数据处理及分析 正交试验的结果采用SPSS 22.0 数据分析软件对正交试验的结果进行直观分析和方差分析[14]。直观分析的结果见表3～5 和图1～3，结果显示，A3＞A2＞A1；B2＞B3＞B1；C1＞C3＞C2。方差分析结果见表6，方差分析数据显示，影响因素中因素A（乙醇体积分数，%）和因素B[浓缩液量（g）与糊精用量（g）比例]对玄栀颗粒的成型工艺具有影响，其中因素B（P＜0.01）比因素A（P＜0.05）的影响更显著。而因素C[浓缩液量（g）与润湿剂量（mL）比例]对其的影响较小（P＞0.05）。3 个因素的主次关系：B（浓缩液量与糊精用量比例）＞A（乙醇体积分数）＞C（浓缩液量与润湿剂量比例）。最佳的组合是B2A3C1。

表3 乙醇体积分数（A）

表4 浓缩液量∶糊精用量（B）

表5 浓缩液量∶润湿剂量（C）

2.4.4 小结 通过正交试验，优选出玄栀颗粒的成型工艺为：取玄栀颗粒的浓缩液量（g）与糊精用量（g）比例为1∶1.3 混匀，95%乙醇作为润湿剂，浓缩液量（g）与润湿剂量（mL）比例为1∶0.2，制粒，（60±2）℃干燥，烘至水分≤8.0%，过10 目和80 目筛整粒，能通过一号筛（10 目）与不能通过五号筛（80 目）的颗粒为合格颗粒[7]，分包装成10 g/袋，即得。

3 讨论

中药颗粒剂的制备方法有很多种，最为常用的是稠膏与辅料直接制粒法[15]，另外一种是稠膏干燥后粉碎成浸膏粉，然后与辅料混合制粒。根据玄栀颗粒处方组成以及浸膏的特点，选择稠膏与辅料直接制粒。选择填充剂辅料时，参照现代人饮食少糖的习惯，本项目未选择蔗糖和乳糖作为玄栀颗粒的辅料，避免患者因为不想或者不能吃糖，而不能服用本产品。在制粒时会选用一定浓度的乙醇作为润湿剂，乙醇浓度太小，黏性太大，软材结坨，难过筛；乙醇浓度太大，黏性过小，细粉太多，不易制粒，因此乙醇浓度对颗粒的成型起重要的作用[16-17]。

图1 因素A 直观分析

图2 因素B 直观分析

图3 因素C 直观分析

表6 方差分析表

综上所述，此工艺重复性高、简单易控，可行性高，产品质量优，有利于玄栀颗粒的实际生产。