纳武利尤单抗治疗含铂方案化疗失败且PD-L1＞1%的非小细胞肺癌的经济学评价

郑冬妮，周后凤*，郑寒蕊（.成都市第五人民医院，成都 630；.四川大学华西医院，成都 6004）

根据WHO 统计，癌症是全世界一个主要死因，2015年造成880 万例死亡，其中肺癌约169 万例。在全球诊断为肺癌的患者中超过三分之一来自中国，肺癌相关死亡人数约为60 万[1]。肺癌中最常见的组织学类型是非小细胞肺癌（NSCLC），占肺癌病例的80%～85%[2]。在抗肿瘤进入精准靶向时代后，免疫治疗获得了可喜的进展，纳武利尤单抗作为免疫治疗药物中的一种，CheckMate 057[3]、CheckMate 017[4]试验分别在晚期肺鳞癌及非鳞癌中证实了其相对于化疗可显著延长患者的总生存期，提高中位生存率，且在安全性方面显示出了一定的优越性[5]。

2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗用于局部进展及转移性肺鳞癌及非鳞癌含铂化疗失败的患者[6]。2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南中也指出，如果患者之前未接受过PD-1/PD-L1（程序性死亡受体1）抑制剂，也首推纳武单抗单药用于转移性非鳞状或鳞状NSCLC 患者的后续治疗[7]。经济性方面，在美国和墨西哥已有基于CheckMate 057 等相关试验的纳武利尤单抗治疗肺癌的经济学评价[8-9]，但在国内尚无纳武利尤单抗治疗铂类化疗失败进展的鳞状（或非鳞状）NSCLS 的药物经济学评价，本研究可为国内NSCLC 初始治疗失败的化疗药物选择及医保目录提供相应的依据，为今后临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于以中国患者为主要研究对象的CheckMate 078 试验[10]，该试验将患者随机分为两组，分别接受每2 周静脉注射纳武利尤单抗3 mg·kg－1（n＝302）和每3 周静脉注射多西他赛75 mg·m－2（n＝149），将每4 周视为1个治疗周期，且两组均在疾病进展或出现毒性反应后停用纳武利尤单抗或多西他赛。

1.2 研究方法

本研究为药物经济学研究，采用成本效果分析，对纳武利尤单抗组与多西他赛组分别进行成本效果分析及增量成本效果分析。构建的马尔科夫（Markov）模型参考Aguiar 等[11]发表的文献，见图1。

图1 Markov 决策模型Fig 1 Markov decision model

1.3 模型参数

1.3.1 成本与意愿支付值 以直接成本进行计算，用货币单位“元”表示成本，主要包括药品本身成本、伴随用药成本、随访费用、患者住院费用、严重不良反应的处理等。根据《中国居民营养与慢性病状况报告》，患者体质量取60 kg、体表面积取1.68 m2。纳武利尤单抗采用中国大陆建议零售价（9260 元/支）计算，多西他赛采用国内药品中价格较为居中的零售价（423 元/支）计算。治疗期间的伴随用药费用、住院费用及随访费用均按照相关指南进行计算[7，12-16]，其中随访的费用包括每6 周进行1 次的CT 或MRI 及实验室检查，周期为2年。不良反应的发生率引用CheckMate 078 试验的相关数据，纳入了涉及的所有不良反应，所涉及的成本见表1（住院成本、检查成本、处置成本主要取自国内西南地区三级公立综合医院的定价）。

表1 成本参数Tab 1 Value of cost

根据《中国药物经济学评价指南》，采用3%的贴现率，用质量调整生命年（QALY）衡量健康效用，用增量成本效果比（ICER）评价策略。以《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公布》的年国内人均生产总值（GDP）的3 倍作为社会意愿支付（WTP），WTP 值为212 321 元。

1.3.2 效用值 晚期肺癌疾病无进展期（PFS）和疾病进展期（PD）状态的效用值为0.65 和0.47（数据参考已经发表的文章[17]，相关参数见表2）。

1.3.3 转移概率 根据CheckMate 078 实验的数据，模拟各状态之间的转移概率所用的生存曲线。首先，运用取点软件Get Data Graph Digitizer对临床试验中Kaplan-Meier 生存曲线进行取点，然后将其运用于非小细胞肺癌的生存模型模拟中。运用SPSS 软件来实现对临床试验中所有生存曲线的韦伯分布（Weibull）拟合，得到两个参数Shape（γ）和Scale（λ），并基于这两个参数得到转移概率。Weibull 分布下的转移概率为：1－exp[λ（t－μ）γ－λtγ]（μ表示Markov 周期）。用同样的方法，可以分别对两治疗组的PFS 曲线进行Weibull 拟合，结果见表3。

表2 效用值参数Tab 2 Value of utility

表3 两种治疗方式的PFS 和OS 曲线Weibull 模拟的参数Tab 3 Parameter of Weibull simulation for PFS and OS curves of the two treatment methods

2 结果

2.1 基线结果

运用Markov 决策树模型，模拟含铂方案治疗失败的NSCLC 的发生、发展过程，计算每个周期内不同状态的成本和效用，循环120 个周期后，疾病无进展期及进展期状态的成本、QALY和ICER，结果见表4。对于接受纳武利尤单抗治疗患者的总成本为150 825 元，可使患者获得6.95 个QALYs；多西他赛组的治疗总成本为33 546.88 元，可使患者获得5.47 个QALYs，纳武利尤单抗相比多西他赛，每增加一个QALY 需要多消耗79 241.97 元，小于WTP 值，所以纳武利尤单抗方案更经济。

表4 纳武利尤单抗vs 多西他赛作为二线治疗方案的基线结果Tab 4 Baseline of a second-line treatment regimen (nivolumab vs docetaxel)

2.2 敏感性分析结果

假定个人意愿支付金额单位为元，影响因素包括药物治疗方案成本、辅助检查成本、疾病进展效用值、疾病无进展期效用值、严重不良事件发生的处置成本等变量。结果表明，纳武利尤单抗治疗方案疾病无进展期的成本是对结果ICER值影响最大的变量。此外，多西他赛治疗方案疾病无进展期成本、疾病进展效用值，疾病进展期治疗成本也会对结果产生影响，见图2。

图2 一元敏感度分析龙卷风图Fig 2 Tornado diagram of one-way sensitivity analysis

根据蒙特卡洛模拟，抽样1000 次，分别得到3 倍全国人均GDP 的概率敏感性分析散点图（见图3）和成本-效果可接受曲线（见图4）。从概率敏感性分析散点图3可见，纳武利尤单抗部分散点分布于支付阈值线下方，证明其具有经济性。成本-效用可接受曲线显示，当WTP 逐渐升高时，纳武利尤单抗的可接受概率逐渐升高。说明随着国内经济水平的不断升高，纳武利尤单抗治疗方案较多西他赛方案的经济学优势不断凸显。

图3 概率敏感分析结果图Fig 3 Probabilistic sensitivity analysis

3 讨论

近年来，肺癌在我国的发病率和死亡人数持续升高。尽管能够通过手术进行根治，但 70%的患者在确诊时已发生了病灶转移，并且50%以上的患者会出现手术后癌症复发或转移[18]。纳武利尤单抗于2018年8月在中国上市，是二线NSCLC 的标准治疗方案，但由于其价格昂贵，目前并未纳入医保报销范围，因此其合理使用是一个重要问题。

图4 成本-效果的可接受曲线图Fig 4 Acceptability curve of cost-effectiveness

本研究通过构建Markov 决策树，对含铂方案治疗失败且PD-L1 表达＞1%的患者采用不同的治疗策略，分析比较不同策略的成本效用。从模型运行的基线结果看，纳武利尤单抗的治疗增加了1.48 QALY 的健康产出，但同时增加了117 278.12 元的经济负担。纳武利尤单抗增量成本效用比为79 241.97/QALY。一元敏感度分析的结果表明，影响模型运算结果的最主要的因素是纳武利尤单抗方案的成本，其次为多西他赛方案的成本，但在上述变量的变化范围内，ICER 值均低于WTP 值，对最终的结论并没有影响，这也证明了本研究模型的稳定性。故在国内的WTP背景下，采用纳武利尤单抗策略具有经济学效果。考虑到各地区经济水平发展有差异，建议为了获得更佳的治疗效果，在高收入地区推荐使用纳武利尤单抗治疗含铂方案治疗失败且PD-L1 表达＞1%的患者。在经济欠发达地区，可以考虑采用捐赠或援助的形式，减轻患者负担。同时由于纳武利尤单抗的价格是本方案中最为主要的成本，故建议将纳武利尤单抗纳入医保报销范围，可以更大程度地获得经济性。

本研究仍存在一些局限性：首先，与大多数的成本效果研究一样，本研究主要基于一个大型的已发表的随机对照试验建模，数据可能由于试验结果产生偏倚；其次，本模型虽尽可能地模拟临床真实情况，但由于CheckMate 078 试验缺乏对疾病进展期患者情况的相关研究数据，在疾病进展期的治疗成本上缺乏相应的亚组，从而不能全面地进行模拟。随着相关研究的深入，后续的研究也会将更多影响因素纳入构建模型。