局部冷敷法在预防脂质体阿霉素相关手足综合征中的应用研究

谢 探，潘红英，李舒琦，王 静，张晴霞，何 琴

浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江杭州 310016

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，占女性全部恶性肿瘤发病的 16.51%，位居女性恶性肿瘤发病的首位[1]。化疗是乳腺癌新辅助治疗和术后辅助治疗的重要手段，其中阿霉素是乳腺癌化疗中常用的蒽环类抗肿瘤药物。脂质体阿霉素依靠将盐酸多柔比星包封于表面结合有甲氧基聚乙二醇的脂质体中，保护脂质体免受单核巨噬细胞系统识别，从而延长其在血液循环中的时间，显著降低患者心脏毒性和脱发发生率[2]。随着脂质体阿霉素在乳腺癌化疗中使用率的增加，因脂质体阿霉素引发的手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)也越来越受到肿瘤科医护人员的重视。HFS又被称为掌-趾感觉丧失性红斑，是指某些化疗药物引发的皮肤毒性反应，好发于手足，主要的临床表现为手掌和脚掌皮肤发红、肿胀、刺痛或灼热感、触痛及皮疹，并且有行走和抓物困难。相关研究提示脂质体阿霉素相关HFS发生率为51.7%[3]。HFS不仅给患者造成了痛苦，严重影响患者的生活质量，还导致被动调整化疗药物的剂量，甚至终止含脂质体阿霉素的化疗方案，影响了治疗的效果[4]。浙江大学医学院附属邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心尝试将局部冷敷法应用在脂质体阿霉素相关HFS的预防中，效果较好。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2018年1月至2019年5月医院乳腺疾病诊治中心治疗的乳腺癌患者。纳入标准：依据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范[5]，经病理组织学确诊为原发性乳腺癌；年龄20～70岁；病情稳定，无远处转移；采取含脂质体阿霉素的化疗方案；入组时无HFS发生；有手机微信可以实时进行沟通。排除标准：糖尿病患者；存在四肢皮肤病及四肢动静脉血管疾病的患者；有局部冷敷禁忌症；远处转移的患者。脱落标准：不能按方案实施预防措施；干预中途更改化疗方案；患者干预期间失去联系、要求退出或死亡。本研究经医院伦理委员会审批同意，患者均签署知情同意书。符合纳入和排除标准的患者100例，通过随机数字表分为对照组和观察组各50例，干预期间无患者脱落。两组患者均为女性。对照组年龄30～70岁，平均(50.52±9.91)岁；体质指数(BMI)(23.12±2.72)；TNM分期Ⅰ期12例，Ⅱ期29例，Ⅲ期9例；新辅助化疗11例，辅助化疗39例。观察组年龄26～70岁，平均(49.96±9.65)岁；BMI(22.47±2.78)；TNM分期Ⅰ期11例，Ⅱ期29例，Ⅲ期10例；新辅助化疗16例，辅助化疗34例。两组患者在年龄、BMI、癌症分期、化疗方式等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

两组患者均接受常规诊疗和护理，由主管医生确定化疗方案为脂质体阿霉素联合环磷酰胺(AC)方案(第1次AC化疗后，每21 d复用，持续4个周期)，脂质体阿霉素标准用量为30 mg/m2，环磷酰胺标准用量为600 mg/m2。观察时间窗口从进行第1次AC化疗开始直至第4次AC化疗结束后3周，期间如发生Ⅲ级、Ⅳ级HFS，则局部使用湿润烫伤膏，并对症止痛、抗感染治疗，必要时根据医嘱调整剂量或延期化疗。

1.2.1对照组

采取常规HFS的预防方法，包括一般预防及药物预防。一般预防措施：通过循证的方法收集资料，医护共同确定日常HFS预防的宣教内容，制成宣教手册发放给患者，从穿着、活动、洗浴、防晒、防出汗和摩擦等方面指导患者的日常预防和观察。宣教内容在患者每次入院时进行强化，并在化疗间歇通过短信、微信等方式进行提醒。药物预防：采用维生素B6口服，20 mg/次，3次/d，观察时间窗口期间持续服用。

1.2.2观察组

在常规预防方法上增加局部冷敷法。方法：在开始输注脂质体阿霉素化疗药物时即刻采用分格状冰包对四肢肢端进行冷敷，一条分格状冰包由4～6块5 cm×5 cm的小格状冰块组成，外面为塑料纸材质，内面为防水无纺布材质，冰块间由塑料纸连接，缝隙约0.3 cm，根据手腕和脚踝粗细裁剪成条状，以内面覆盖在手腕和脚踝最细处，覆盖面积为腕横纹上5 cm和外踝上5 cm范围，以冰块完全覆盖手腕脚踝皮肤为原则，冰包温度维持在0℃，每小时更换1次。分格状冰包使用图，见图1。脂质体阿霉素持续输注时间为2～3 h，冰包持续冷敷至脂质体阿霉素输注完毕后半小时。冰敷过程中每小时巡视患者，观察手足颜色、感觉、皮肤温度并询问患者感受，如有手足麻木、无法耐受者及时解除冰敷。

图1 分格状冰包使用图

1.3 评价指标

使用世界卫生组织(WHO)的HFS分级标准[6]。在每次化疗开始前和间歇期(每次化疗后第7天)由经过统一培训的护士对两组患者进行评价。HFS分为4级，Ⅰ级为手足感觉迟钝、麻刺感；Ⅱ级为握物、行走不舒服，无痛感的隆起或红斑；Ⅲ级为掌、足底出现疼痛的隆起和红斑，甲周红斑和隆起；Ⅳ级为脱皮、溃疡、发疱、重度疼痛。每例患者在4次化疗前后各记录1次评估结果，共计8次，比较两组患者的HFS总体发生率、Ⅲ级及以上发生率。期间只要有1次发生HFS即记入发生率，评级按最高级别记录。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 25.0软件进行统计学处理分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例(%)表示。两组HFS发生率与Ⅲ级及以上HFS发生率比较采用x2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HFS发生率比较

观察组HFS发生率低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组HFS发生率比较

2.2 两组Ⅲ级及以上HFS发生率的比较

观察组Ⅲ级及以上HFS发生率低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组Ⅲ级及以上HFS发生率比较

3 讨论

3.1 局部冰敷法可降低脂质体阿霉素相关HFS发生率

临床研究指出，HFS的发生机制可能为静脉给药后脂质体阿霉素进入外分泌腺，而后渗透到角质层。亲水外层促进阿霉素脂质体随汗液排出，摩擦和反复的创伤使药物渗入皮肤，导致毒性自由基的产生和氧化损伤[7]。HFS好发于手掌和足趾，可能是由于这些部位汗腺密集、局部毛细血管丰富、温度高和细胞转化快。国外学者认为，由于HFS病理表现为非特异性炎症性改变、血管舒张，因此主张采用冷水浸泡，促使局部血管收缩，以缓解症状[8]。Saif[9]提出，冷敷能够引起血管收缩，从而限制循环药物到达四肢，并减少药物的外渗。本研究中应用局部冷敷法通过收缩血管来减少脂质体阿霉素进入末梢循环，以减少其在外分泌腺的积聚；同时通过降低体温来减少汗液分泌，以减少化疗药物随汗液排出，降低其对皮肤造成的毒性损伤。研究结果显示观察组HFS发生率为40.00%，低于对照组的70.00%。表明局部冷敷法有效降低了HFS的发生率。

3.2 局部冰敷法可减缓脂质体阿霉素相关HFS的严重程度

根据HFS诊疗指南，当患者评级为Ⅲ级及以上时，需延迟2周以上待恢复至Ⅰ级及以下才能减量给药[6]。陈小知等[10]的研究显示，患者会因为害怕影响治疗默默忍受痛苦，因此增加负性情绪体验，同时因为HFS相关症状导致生活自理能力下降及跌倒风险增加。临床工作中，化疗方案实施后HFS症状一旦发生，较难控制，因此，降低手足综合征Ⅲ、Ⅳ级发生率，避免增加患者的痛苦，有助于患者顺利渡过化疗期。本研究结果显示，观察组Ⅲ级及以上手足综合征发生率为18.00%，低于对照组的50.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示对照组发生HFS的严重程度更高，观察组使用局部冷敷法降低了级别严重程度，从而延缓了进展，改善预后。