心型脂肪酸结合蛋白及冠状动脉Z值在川崎病早期诊断的临床意义

陈强，赵海燕，訾慧芬，候毅，杨雯，宋天月

川崎病是由1967年日本川崎富作教授首次报道，是一种急性非特异性自限性疾病，亦被称为皮肤黏膜淋巴结综合征,累及包括小型和中型口径血管的系统性血管炎。是一种急性儿童血管性疾病，心血管损害是川崎病最严重的并发症。川崎病的病因仍不明确，很难用一个学说阐述清楚其发病机制[1-2]。

心型脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein,h-FABP)作为一种新型的，相对低分子质量的可溶性的小胞质蛋白。当心肌细胞受到损伤后，降低了细胞膜的完整性，导致h-FABP能够非常快速的透过损伤的心肌组织细胞膜然后释放到血液中最后在肾脏进行消除，h-FABP 1～3 h就可以在血液中被检测到，6～8 h达到高峰,是目前为止评价心肌组织损伤的一种更为敏感的新型生物标志物[3]。

川崎病的诊断到目前为止依然是排除性临床诊断，急性期的治疗依然需要凭借临床经验，而且无法预防川崎病的发病。虽然标准治疗(静脉滴注丙种球蛋白+阿司匹林)能使大部分川崎病患儿痊愈，但静脉滴注丙种球蛋白抵抗仍出现在部分患儿，并且发生冠脉损伤甚至小部分病例出现冠状动脉瘤[4]。随着川崎病病因及发病机制的研究深入，对临床治疗及预后提供积极的帮助。而且川崎病的早期进行诊断及早期干预治疗，对降低儿童心血管病的发生率具有一定的现实意义。因此在川崎病的早期进行诊断及早治疗，从而降低儿童心血管疾病的发生率具有一定的现实意义。本研究旨在通过观察川崎病患儿h-FABP、冠状动脉Z值的变化情况对小儿川崎病早期诊断提供科学、方便的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年10月至2020年8月内蒙古自治区包头市中心医院收治并确诊为川崎病患儿50例为观察组，其中男29例，女21例；年龄6个月至5岁2个月，平均(2.22±1.85)岁；身高平均(90.11±12.88)cm，体质量平均(13.8±4.67)kg。同期收治并确诊为呼吸道感染患儿55例为对照组，其中男28例，女27例；年龄1岁2个月至4岁10个月，平均(2.94±1.73)岁；身高平均(98.31±21.12)cm，体质量平均(16.13±7.48)kg。两组患儿在性别、年龄、身高、体质量方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 川崎病参照美国心脏病协会川崎病2017年版诊断指南[4]；上呼吸道感染参照《诸福棠实用儿科学》第8版的诊断标准[5]。

1.3 纳入标准 (1)符合川崎病和上呼吸道感染的诊断标准；(2)年龄3个月至8岁；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)严重心律失常者；(2)中等及以上心包积液者；(3)存在先天性心脏病和(或)心肌病者；(4)除外肾脏疾病者；(5)不配合检查或研究者。

1.5 方法 入院时采静脉血送检h-FABP、查心脏彩超；在恢复期(体温正常5 d)时复查h-FABP、心脏彩超。h-FABP检测采用北京热景生物技术股份有限公司生产的上转发光免疫分析仪UPT-3A-1800和心肌脂肪酸结合蛋白测定试剂盒。本次实验检验h-FABP采用双抗体夹心免疫层析法。

获取超声心动图要求所有入组患儿均由同一人测量，首先判断心脏结构有无异常，需要排除其他引起冠状动脉扩张的疾病，然后测量左冠状动脉主干(left coronary artery，LCA)、左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、右冠状动脉主干(right coronary artery，RCA)宽度，冠状动脉扩张不均匀的患儿要求选取扩张明显处测量[6]。依据患儿身高、体质量，计算出相应的体表面积(body surface area，BSA)；预测平均数所采用的是深圳市儿童医院的冠状动脉正常参考值回归方程式[7]及其均方误差。整理后Z值计算公式为：

2 结果

2.1 两组h-FABP水平比较 观察组急性期h-FABP水平为(7.30±4.25)μg/L，明显高于对照组(5.29±2.61)μg/L，差异有统计学意义(t=2.480，P<0.05)。观察组恢复期h-FABP水平为(5.96±3.28)μg/L，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组急性期h-FABP水平明显高于恢复期，差异有统计学意义(t=2.994，P<0.05)。

2.2 两组冠状动脉内径Z值比较 观察组急性期LCA-Z值与LAD-Z值显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组急性期RCA-Z值与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组恢复期RCA-Z值、LCA-Z值与LAD-Z值与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组冠状动脉内径Z值比较

2.3 h-FABP与冠脉有无扩张的相关性分析 h-FABP水平与RCA、LCA及LAD均无相关性(r=-0.143,-0.209,-0.004,P>0.05)。线性回归分析h-FABP水平与RCA、LCA及LAD的关联性，结果发现RCA、LCA及LAD线性均不能影响h-FABP的水平(P>0.05),见表2。

表2 h-FABP水平与RCA、LCA及LAD线性回归分析

3 讨论

川崎病是一种原因不明的急性全身性自限性中等和小动脉的非特异性血管炎综合征，多累及5岁以下儿童。川崎病极易导致心肌受损，因此在川崎病早期评估心肌受损程度，有助于评估患儿预后情况。有学者表示h-FABP的浓度可以有效的反应川崎病合并冠状动脉损害时心肌损害的严重程度，证实了h-FABP可以作为川崎病合并冠状动脉损害的早期预告因子[8]。本课题得出川崎病患儿h-FABP水平明显高于非川崎病患儿。从而证实川崎病易导致心肌损害，为临床诊断提供实验室依据。而且本课题发现川崎病恢复期h-FABP水平明显低于川崎病急性期，也证明h-FABP可以早期评估川崎病患儿心肌受损程度，也可以帮助患儿评估预后的情况。

川崎病的诊断由1970年日本川崎病研究委员会第一次制定，经过不断的修改和完善，最终在2002年第七次世界川崎病研讨会上形成了目前临床上通用的第五版诊断标准。2017年美国心脏协会新版《科学声明》中指出对于大于4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程4 d即可以确诊；对于症状典型的患儿，有经验丰富的临床医生可以在热程3 d作出确诊[4，9]。儿童要求发热≥5 d，并且具备2或3项主要临床表现，并且除外其他感染性疾病，如水疱性或大疱性皮疹、渗出性结膜炎、渗出性咽炎、全身淋巴结肿大或脾肿大；婴儿要求发热≥7 d且无其他原因可以解释者，诊断可能需考虑到不完全川崎病。需要相关化验检查及超声心动图检查：(1)如C反应蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，则暂时不考虑不完全川崎病，需要动态观察体温变化、临床表现、实验室检查；如果出现典型脱皮，行超声检查助诊。(2)如C反应蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具备以下实验室检查3条者可诊断不完全川崎病：①贫血，②病程7 d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸转移酶升高，⑤白细胞≥15×109/L，⑥尿白细胞≥10个/HP。(3)如C反应蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具备以下超声心动图结果任意1条阳性者可诊断不完全川崎病：①LAD或RCA Z值≥2.5，②冠状动脉瘤，③≥3个具有诊断意义的心脏超声特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包积液，LAD或RCA Z值为2.0～2.5，则可诊断不完全川崎病。对不完全川崎病患儿早期发现、早期诊断、早期干预治疗、改善预后等具有积极临床意义[4，9]。在美国心脏协会2017版新《声明》[4，9]中对冠状动脉损伤的定义，提出冠脉Z值，对川崎病诊断、管理及评估有重要意义。根据最新研究已知通过运用冠状动脉Z值来检测川崎病患儿，我们可以发现在根据既往诊断标准中，有一部分儿童不符合冠脉扩张的诊断，但符合冠脉Z值中对于冠脉扩张的诊断标准，说明川崎病合并冠脉扩张的患儿远比我们既往所诊断的多。因此通过对冠状动脉Z值的研究，对于川崎病的诊断及治疗能够有所帮助[10]。川崎病病程的10 d内会有80%的概率出现冠状动脉损伤[11]，本课题观察组急性期冠脉Z值高于对照组冠脉Z值。证实了川崎病早期即可出现冠脉损害，且本课题发现冠状动脉的损害主要累及LCA及LAD，与既往报道[10]相一致。为川崎病及不完全川崎病的诊断提供可靠的实验室依据。并且川崎病患儿的冠状动脉损害程度与年龄呈负相关[12]，说明年龄越小的患儿更容易发生冠状动脉的损害，这一观点已有学者做出证明因此早期确诊并进行有效的治疗是十分重要的。

根据已知的h-FABP是心肌损伤敏感的标志物，我们应该可以能够总结出川崎病患儿h-FABP水平与冠脉Z值呈正相关，但事实是我们并没有得出这一结论。(1)考虑可能与川崎病发病机制有一定关系。有研究报道称川崎病血管炎的发生可能与血管内皮生长因子、核转录因子κB、基质金属蛋白酶等是相关的，核转录因子κB诱导产生血管内皮生长因子，其可以诱导血管内皮细胞增生和改变微血管通透性，基质金属蛋白酶损伤细胞膜的完整性，造成了血管内皮的损伤，血管内皮损伤及功能障碍参与了血管炎的发生和发展,造成了心肌受损，从而出现h-FABP水平的变化[13-17]，故临床上出现h-FABP已经增高但冠状动脉未扩张或轻微扩张而未达到临床的诊断测量值，因此我们会发现川崎病患儿h-FABP水平与冠脉Z值无相关性及关联性。(2)可能与冠状动脉Z值的研究，多数关于计算冠状动脉内径Z值的方程式数据均来自于国外研究，本国研究相对较少，且没有考虑到地区的差异。因本地区并无当地的冠状动脉正常参考值回归方程式，因此本课题所采用是深圳市儿童医院的冠状动脉正常参考值回归方程式，因此我们不能消除Z值计算存在区域性(不同种族、不同体质的人群在计算Z值时使用预测平均数存在差异)的因素有关。(3)还有可能与我们入选的川崎病病例大部分为轻症病例、且样本量少等有关。

川崎病的诊断大部分是根据临床表现确诊，是排除性诊断，缺乏特异性的实验室依据。所以不断提高对川崎病诊断、治疗，长期管理方案是我们一直以来需要解决的问题，很多研究包括本试验证实h-FABP可以更早评估川崎病早期心肌受损情况，可能为川崎病早期诊断提供实验室依据。美国心脏协会2017版新《声明》[4]中对冠状动脉损伤的定义，提出冠脉Z值，对川崎病诊断、管理及评估有重要意义。本课题发现川崎病早期可出现心肌受损及冠状动脉扩张情况，且冠脉扩张主要累及左冠状动脉主干及左前降支。如果能在川崎病诊断标准中加入h-FABP水平且结合冠状动脉Z值，我们可以早期、准确反映冠脉有无受累及受损程度，从而可能会更早发现及诊断川崎病，尤其对不典型川崎病的诊断会有很大帮助。同时Z值的应用也避免了以往没有考虑儿童冠状动脉内径随年龄增长而增宽得特点[7，10]。同时能够更早的进行治疗，降低冠状动脉病变的发生。

总之，川崎病患儿会出现h-FABP升高，对于早期诊断川崎病或不典型川崎病提供一定依据。川崎病恢复期患儿h-FABP明显低于川崎病急性期h-FABP水平，能尽早评估川崎病患儿心肌有无受损。川崎病患儿早期可出现冠状动脉扩张，且极易引起左冠状动脉及左前降支的扩张，对于早期诊断川崎病或不典型川崎病提供一定临床依据[18]。如果能在川崎病诊断标准中加入h-FABP水平且结合冠状动脉Z值，可能会更早发现及确诊川崎病，尤其对不典型川崎病的诊断会有很大帮助。但是，此次研究为小样本研究，存在一定的地域性和限制性，分组较为简单，且未对患儿进行长期随访，可在以后的研究中进一步完善，期待有进一步的深入、大样本的研究，为川崎病的诊治作出贡献。