小剂量ESAs联合小剂量罗沙司他成功改善肾性贫血1例*

应刚强，魏佳莉

(海南省人民医院/海南医学院附属海南医院，海南 海口 570000)

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)患者晚期常见的并发症之一。有数据报道，CKD 5期患者肾性贫血的患病率可以达到90.2%[1]。研究认为，肾性贫血的发病机制主要是内源性促红细胞生成素(EPO)产生不足、铁代谢异常与铁调素升高、微炎症状态、营养不良等[2-3]。红细胞生成刺激剂(ESAs)、静脉或口服铁剂是目前治疗肾性贫血的主流治疗策略[4]。但近年来，有研究报告指出，大剂量使用ESAs不会提升患者临床预后，还会增加肾性贫血患者的心血管事件[5-7]。美国食品药品监督管理局对此也提出相应的警告[8]。欧洲某些指南也明确指出，肾性贫血患者在使用ESAs时应该减小使用剂量，将血红蛋白(Hb)靶目标控制在更低水平[9]。本研究总结了1例小剂量ESAs联合小剂量罗沙司他成功改善肾性贫血的案例，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，65岁，因“反复腹胀、食欲不振2个月余”入院。患者曾于2019年9月因腹胀、食欲不振，恶心，无其他伴随症状，至本院就诊。住院诊断:“CKD 5期多囊性肾病”，行经腹双肾多囊肾、多囊肝去顶减压术治疗，辅以抗感染、护肾，控制血压、心率等，症状好转出院，1个多月前上述症状反复出现，伴有解泡沫尿次数增多，3～4次/晚，量约100 mL，无其余不适，9 d前至本院住院治疗，予对症治疗后出院，现为求进一步诊治，门诊拟“CKD 5期”收入。既往高血压病史25年，收缩压最高达180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。无吸烟、饮酒等不良嗜好。查体：身体消瘦、贫血貌，睑结膜稍苍白，口唇色淡，腹部移动性浊音阳性，右侧腹股沟可见一包块，表面无红肿，大小约8 cm×5 cm，无触痛，活动度尚可，手法复位或平卧位后肿块消失，双下肢轻度水肿，余内科查体未见明显异常。实验室检查结果：血肌酐432 μmol/L(参考范围41～81 μmol/L)，尿清蛋白154.4 mg/24 h(参考范围0～30 mg/24 h)，血红蛋白7.8 g/dL(参考范围11.5～15.0 g/dL).红细胞计数2.96×1012/L(参考范围3.8～5.1×1012/L)，平均细胞体积正常。网织红细胞正常，白细胞计数7.34×109/L[参考范围(3.5～9.5)×109/L]，血小板正常。C反应蛋白(CRP)16.1 mg/L(参考范围0.068～8.2 mg/L)。血清铁水平正常，总铁结合力34.44 μmol/L(参考范围45～75 μmol/L)。血脂：总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油水平均正常。总胆红素正常，谷丙转氨酶水平正常，谷草转氨酶水平12.5 U/L(参考范围13～35 U/L)。泌尿系彩色多普勒超声：多囊肾，左肾结石，双肾实质内血流灌注不佳，双肾动脉主干血流阻力指数高。心脏彩色多普勒超声、头颅计算机断层扫描(CT)未见明显异常。骨髓穿刺提示骨髓增生减低，粒系增生，比值占72.0%，血小板成簇或成堆分布，骨髓稀释。综上所述，诊断结果：(1)CKD 5期、多囊肾、肾性贫血；(2)多发性肝囊肿；(3)高血压3级极高危组；(4)右肾结石；(5)右侧腹股沟疝。应患者要求，患者接受小剂量EPO联合小剂量罗沙司他的治疗策略治疗肾性贫血，在治疗过程中患者未使用司维拉姆、丙磺舒、丙戊酸、利福平、吉非罗齐全及醋酸钙等可能影响患者体内罗沙司他血药浓度的药物。定期复查患者贫血状态及体内铁代谢状态，记录患者不良事件。

患者Hb在1个月后复查从初始7.8 g/dL上升至9.3 g/dL(参考范围11.5～15.0 g/dL).在随后的8个月随访中，患者Hb均保持在9.8～11.0 g/dL。患者体内相关炎性指标、铁代谢状况均得到改善。

2 讨 论

该例患者提示，可以利用小剂量ESAs与小剂量罗沙司他改善肾性贫血，减少因大剂量ESAs带来的心血管事件，同时能减少罗沙司他的用量，避免未知风险。

肾性贫血是肾功能衰竭晚期的常见并发症之一，对CKD患者的预后影响很大，不仅会增加患者住院率、病死率和心血管事件发生率，还会导致患者生活质量下降[3,10]。研究认为，肾性贫血的发病机制主要是内源性EPO产生不足、铁代谢异常与铁调素升高、微炎症状态、营养不良等[2-3]。

肾性贫血的治疗大致经历了3个阶段。第一阶段是1989年以前，输血是该阶段的主要特征，但输血并没有改善患者的预后，且患者费用昂贵，治疗不便[11]。第二阶段是1989年以后，随着对肾性贫血发病机制的深入研究及ESAs的临床应用，该阶段的治疗主要为ESAs与铁剂联合治疗[4]，通过补充外源性EPO类似物及铁离子来治疗贫血。在治疗过程中，ESAs不仅能治疗肾性贫血，而且能促进肾组织的再生，对心、肾、脑、肝、视网膜等重要组织器官有重要保护作用[12-18]。然而，某些大规模临床试验发现，大剂量ESAs与心血管事件增加、ESAs耐药发生密切相关。一旦发生ESAs耐药，需要更大剂量的ESAs来维持Hb的目标水平[4]。第三阶段是脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂阶段，以罗沙司他完成第三阶段临床试验并于2019年在中国成功上市为代表[19]。

罗沙司他是一种口服小分子PHD抑制剂，其可抑制PHD活性，稳定缺氧诱导因子(HIF)，在生理条件下模拟缺氧，促进机体产生生理剂量的内源性EPO，调节铁代谢，通过多条途径改善肾性贫血[20-21]。目前，罗沙司他已在中国和日本完成多项3期临床试验，并成功在中国上市[19,22]。但是，罗沙司他属于非特异性PHD抑制剂，会抑制PHD1、PHD2、PHD3的生物活性，进而产生广泛的生理学效应。有研究发现，罗沙司他与肺动脉高压可能存在关联[23-24]，恶性肿瘤细胞中HIF信号的激活与各种肿瘤的发生和发展有关[25]，广泛的HIF激活可能影响血管生成，并与增殖性糖尿病视网膜病变和肿瘤血管生成进展有关[26]。尽管，某些较长时间的动物实验表明，罗沙司他不会促进肿瘤的发生和发展[27-28]。但是，在更多证明罗沙司他安全性的数据披露前，大剂量长时间使用罗沙司他存在一定风险。

作者认为，利用小剂量、长时间、多数据的ESAs与小剂量罗沙司他联合，可能治疗肾性贫血。采用小剂量ESAs补充适量EPO刺激剂，罗沙司他产生适量内源性EPO，两者共同刺激红细胞生成。同时，罗沙司他调节铁代谢，促进外源性铁的吸收及内源性铁的利用，共同为红细胞生成提供铁离子。目前2种药物均已上市用于临床，在干预靶点上并未重合，暂未有研究证明两者有用药禁忌。本案例中的肾性贫血患者在主观意愿上选择小剂量ESAs联合小剂量罗沙司他治疗，成功改善贫血症状。同时，该治疗策略同样可以调节铁代谢，改善体内微炎症状态。本例患者在治疗期间未发生大剂量使用ESAs及罗沙司他临床试验剂量下发生的钾、钠离子紊乱，中风，心肌梗死，背痛，外周水肿，腹泻，尿路感染等不良事件或严重不良事件。此外，患者使用该方案可减少罗沙司他的用药次数，使患者依从性增加，经济负担减轻。

当然，该案例还存在某些缺陷。首先，该病例报告缺少对照组和足够数量的病例，这可能导致试验证据的论证力度较弱，但并不妨碍该治疗策略为肾性贫血的治疗提供新思路。其次，本案例用药时间较短，不能直接代表长期用药结果，但可以作为肾性贫血治疗方法的一种选择。最后，由于缺乏控制和大样本，暂不能证明该治疗策略优于其他策略，当然，也不能认为该治疗策略劣于其他策略。上述缺陷都需要更多的试验和更长的时间来证明。

小剂量ESAs联合小剂量罗沙司他可能改善肾性贫血，并可能避免大剂量ESAs和大剂量罗沙司他使用所带来的负面效果。