急性冠脉综合征患者抗血小板降阶治疗方案研究进展

朱志伦 田乃亮

(南京医科大学附属南京医院心内科，江苏 南京 210006)

当前，几乎所有指南均推荐急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者进行双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)，随着新型强效抗血小板药逐渐在临床普及，ACS患者心血管缺血事件的发生率降低的同时，出血风险增加，故DAPT的时程及联合用药策略一直是争议的热点，而降阶治疗目前正成为ACS患者抗血小板药治疗新趋势。降阶治疗就是通过降低抗血小板强度，在不增加血栓风险的基础上，降低出血和其他药物不良反应发生率[1]。现通过对国内外近期研究进行分析，以进一步探讨ACS患者抗血小板治疗方案的优化。

1 ACS双联抗血小板药治疗的现状

1.1 环氧化酶1抑制剂

阿司匹林是标准DAPT方案必选药物，研究证实它明显降低心肌梗死或再梗死发生率。ACS患者推荐阿司匹林负荷剂量300 mg，迅速抑制血小板激活状态，维持量75～100 mg/d，如无禁忌需长期维持。

1.2 P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂根据化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。噻吩吡啶类(氯吡格雷、普拉格雷)为前体药物，与受体结合不可逆，而非噻吩吡啶类药物(替格瑞洛、坎格雷洛)可直接起效，发挥可逆的抗血小板作用。目前P2Y12受体拮抗剂常联合阿司匹林作为ACS患者的首选DAPT方案。

P2Y12受体拮抗剂中，氯吡格雷被最早用于DAPT，但氯吡格雷存在起效时间长、个体差异大和生物转化率低等问题，影响其临床应用。

第三代噻吩吡啶类药物普拉格雷的抗血小板作用强于氯吡格雷，且个体差异较小，目前在中国尚未上市[2]。TRITON-TIMI 38研究[3]入选13 608例中高危ACS患者，普拉格雷(负荷剂量60 mg+维持剂量10 mg)降低包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中的联合终点事件19%。但普拉格雷出血并发症更多，特别是对于体重<60 kg、年龄>75岁、有卒中史或短暂性缺血发作史以及有出血高风险的患者，普拉格雷应避免使用。

替格瑞洛口服后30 min起效，血药浓度1.3～2 h达峰，尤其适用于ACS特别是行急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者。PLATO试验[4]在急性心肌梗死患者的治疗中将替格瑞洛和氯吡格雷进行对比，观察到第12个月，发现采用阿司匹林联合替格瑞洛方案治疗的患者缺血事件发生率更低(9.8%vs 11.7%，P<0.001)，全因死亡率更低(4.5%vs 5.9%，P<0.001)，而严重出血事件并未明显增多(11.6%vs 11.2%，P=0.43)。故目前国际指南推荐阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛作为ACS患者首选DAPT方案，氯吡格雷则作为二线治疗药物。

然而越来越多的数据表明，东亚患者与西方患者的缺血和出血风险存在差异。阿司匹林联合氯吡格雷的抗血小板强度相对偏弱，但采用该方案治疗的东亚患者与白人患者相比PCI后的缺血事件发生率相似甚至更低，而出血事件发生率更高[5]。PHILO研究选取801例东亚ACS患者，发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛增加缺血风险(9.0%vs 6.3%，HR1.47，95%CI0.88～2.44)和出血风险(10.3%vs 6.8%，HR1.54，95%CI0.94～2.53)[6]。因此东亚ACS患者似乎更适合阿司匹林联合氯吡格雷的初始DAPT方案。而对于稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者，欧洲和美国的指南[7]中已推荐阿司匹林联合氯吡格雷作为初始抗血小板治疗。

2 抗血小板降阶治疗方案

近年来，第二代药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)被广泛应用，支架内皮化完成更早，支架内血栓事件显著减少。同时，快速、强效的普拉格雷和替格瑞洛也广泛应用于临床，患者缺血事件减少，但出血事件明显增加。在TRANSLATE-ACS研究[8]中，全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)出血分级重度或中度出血率普拉格雷组较氯吡格雷组升高30%；ACCOAST试验中，独立数据监测委员会因发现普拉格雷与早期TIMI主要出血风险升高有关而提前中止试验；既往有消化道出血或贫血病史的ACS患者，接受冠状动脉血运重建后，在应用强效抗血小板方案时，不良事件的发生率上升[9]。对ACS患者，找到缺血和出血的平衡点，探索适当的抗血小板降阶治疗方案正成为当前的研究热点，降阶方法主要包括缩短DAPT时程，早期应用P2Y12受体拮抗剂单药治疗和减少P2Y12受体拮抗剂剂量等。

2.1 缩短DAPT时程

DAPT的最佳疗程一直是存在争议的话题，目前欧洲及美国指南推荐ACS患者DAPT疗程12个月，高出血风险患者可缩短至6个月；SCAD患者DAPT疗程6个月，高出血风险患者可缩短至3个月[10-11]。为进一步减少缺血事件和出血并发症，很多研究尝试进一步缩短DAPT时程。

PRODIGY研究入选1 465例ACS和505例SCAD患者，随机分为氯吡格雷联合阿司匹林DAPT 6个月和24个月两组，结果显示，无论是ACS(11.1%vs 11.7%，P=0.67)还是SCAD(7.5%vs 4.8%，P=0.21)，在全因死亡率、心肌梗死和脑血管事件方面两组无统计学差异。但对于ACS患者，24个月DAPT组较6个月DAPT组增加75%出血事件(BARC2、3、5型出血)(7.1%vs 4.1%，P=0.015)，而在SCAD中出血风险更是增加5倍(8.2%vs 1.6%，P=0.002)[12-13]。该项试验表明，ACS患者延长DAPT时间并未降低心血管风险，反而增加出血风险，而缩短DAPT疗程至6个月则成为可能。ITALIC试验入选2 031例植入第二代DES的患者，随机分为24个月DAPT和6个月DAPT两组，随访12个月。6个月DAPT组在全因死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、卒中和主要出血的风险发生率方面不劣于24个月DAPT组(1.6%vs 1.5%，P=0.85)，该项研究同样为缩短DAPT时程至6个月提供了依据和参考[14]。

为进一步证实ACS患者缩短DAPT时程至6个月的可行性，CREATE研究、I-LOVE-IT 2研究以及SMART-DATE研究将ACS患者6个月和标准12个月DAPT的优劣性进行比较，所得到的结果接近一致，即两组患者心血管事件或严重出血事件发生率无显著差异，但SMART-DATE研究中，短期DAPT组6个月后的心肌梗死发生率偏高，可能与其相比CREATE及I-LOVE-IT 2研究入选了部分高危ACS患者有关[15-17]。DAPT-STEMI研究则选取急性ST段抬高心肌梗死患者进行6个月和12个月DAPT的随机对照试验，结果显示两种治疗方案之间无显著差异[18]。

日本STOPDAPT-2试验更是将DAPT时程进一步缩短为1个月，该研究随机抽取3 045例选用钴铬合金依维莫斯洗脱支架的患者，其中约40%为ACS患者，术后接受1个月的DAPT，随后改为氯吡格雷单药治疗，与12个月的DAPT相比，1个月DAPT方案心血管事件和出血事件(心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓、缺血性和出血性卒中、TIMI出血分级的主要出血和小出血)的复合发生率较低(2.4%vs 3.7%，P=0.04)[19]。综上所述，在良好的二级预防(如强化降脂治疗)、新一代DES(钴铬依维莫司洗脱支架)、优化的PCI和血管内成像技术等支持下，对于缺血中低危患者，可缩短DAPT疗程至6个月，对于稳定性冠心病患者，DAPT持续时间甚至可缩短至1个月，但高缺血风险的患者仍会从长期的DAPT获益。

2.2 早期应用P2Y12受体拮抗剂单药治疗

在DAPT结束后，接受PCI治疗的冠心病患者需终身单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)。阿司匹林由于价格低廉且在世界各国广泛使用，一直是SAPT的基本选择。然而早在1996年CAPRIE研究就已发现，接受氯吡格雷单药治疗的患者在3年时缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的年发生率低于阿司匹林单药治疗患者(5.32%vs 5.83%，P=0.04)，而出血发生率无明显差异(氯吡格雷组胃肠道出血率更低)[20]。由于当时PCI尚未广泛实施，二级预防措施尚未建立，纳入的心肌梗死患者比例较低，使用的阿司匹林剂量为325 mg/d等原因，作为单药治疗氯吡格雷是否优于阿司匹林需进一步证实。随着抗栓作用更强的P2Y12受体拮抗剂的出现，以及对阿司匹林胃肠道损害认识的加深，对早期即开始单独使用P2Y12受体拮抗剂抗血小板治疗的研究开始增多。GLOBAL LEADERS研究[21]选取新一代DES植入冠心病患者共15 968例，随机接受24个月的标准DAPT或1个月的DAPT和后续23个月的替格瑞洛单药治疗，结果显示试验组和对照组在2年内(3.81%vs 4.37%，P=0.07)和1～2年之间(1.89%vs 1.95%，P=0.79)的主要终点(全因死亡和新发Q波心肌梗死)无显著差异，提示早期替格瑞洛单药治疗不劣于标准DAPT。SMART-CHOICE研究[22]则发现，短期DAPT(1个月或3个月)后氯吡格雷单药治疗不劣于12个月标准治疗。TWILIGHT研究[23]则发现，3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗较12个月标准治疗BARC2、3、5型出血事件发生率显著降低，而缺血终点事件发生率无显著差异。以上随机对照试验均提示DAPT后早期单用P2Y12受体拮抗剂治疗对于DES植入患者是可行的。

2.3 减少P2Y12 受体拮抗剂剂量

缺血风险较高的患者需长程DAPT，但对于老年、肾功能不全或低体重等患者，其出血风险也较高，这种情况下可考虑通过降低P2Y12受体拮抗剂的用量来实现出血和缺血风险的平衡，早期临床对低剂量25 mg或50 mg氯吡格雷进行实践，随着低剂量60 mg替格瑞洛的出现，其成为新的研究点。PEGASUS-TIMI 54研究[24]共纳入21 162例心肌梗死后1～3年伴高危缺血因素患者。这些患者均需至少12个月的DAPT，DAPT选用阿司匹林联合替格瑞洛方案，但有1/3患者服用的是低剂量60 mg替格瑞洛，另有1/3患者替格瑞洛以安慰剂替代。3年时，与安慰剂组相比，替格瑞洛组的主要疗效终点(心血管死亡、心肌梗死或卒中)发生率较低，主要安全终点(TIMI大出血)发生率较高，且替格瑞洛低剂量60 mg与常规剂量90 mg作用相当。该结果提示，替格瑞洛低剂量(60 mg)治疗既往心肌梗死且缺血高危患者不劣于常规剂量(90 mg)，且有望使更多患者获益。

ELECTRA研究[25]入选52例急性心肌梗死后1个月的患者，随机分为减量组(替格瑞洛60 mg，每日两次)或标准剂量组(替格瑞洛90 mg，每日两次)维持随访2周，第45天血管舒张剂刺激磷蛋白法检测血小板聚集率，结果表明，急性心肌梗死患者1个月后低剂量替格瑞洛组与标准剂量组相比，血小板聚集率无差异，为进一步开展低剂量替格瑞洛早期应用于ACS患者的临床研究提供了可行性证据。

最新的韩国的一项随机对照研究[26]则对低剂量普拉格雷早期应用于ACS患者进行尝试，共纳入35家医院2 338例接受PCI治疗的ACS患者，随机分配至标准治疗组或降阶治疗组，标准治疗组采用12个月的阿司匹林(100 mg)联合普拉格雷(10 mg)方案，降阶治疗组则在1个月后将普拉格雷减量为5 mg，1年的观察结果显示，与标准治疗组相比，降阶治疗组缺血风险未增加，而出血风险明显降低，提示早期低剂量普拉格雷治疗可能成为东亚ACS患者的又一种选择。

3 风险评估

随多种抗血小板降阶治疗方案的提出，DAPT策略制定趋于多元化，缺血和出血风险评估对于DAPT方案选择有重要指导作用，为提高评估结果的客观性和准确性，需一些风险评分和决策工具。目前风险评分主要包括PRECISE-DAPT、DAPT及PARIS评分。PRECISE-DAPT评分只预测出血风险，韩国的一项研究纳入904例接受支架植入术的DAPT患者，证实了PRECISE-DAPT评分对1年出血的预测准确性[27]。DAPT及PARIS评分可用于评估缺血和出血风险，但对于其预测准确性仍存在争议[28-30]。目前尚无前瞻性随机对照试验研究对风险预测模型指导抗血小板治疗的准确性进行验证。

除风险评分外，PCI复杂性也可作为制定DAPT策略的参考。指南认为支架植入术后缺血事件复发的高危因素包括：既往在充分抗血小板治疗的情况下仍有支架内血栓形成；仅剩最后1根未闭冠状动脉的支架置入术；多支血管弥漫性病变(尤其是糖尿病患者)；慢性肾脏疾病；置入支架≥3枚；处理病变≥3处；分叉处置入2个支架；支架总长度>60 mm；慢性完全闭塞性病变[31]。其中分叉病变的双支架治疗对DAPT持续时间影响最大。

4 个体化治疗

个体化治疗是在抗血小板降阶治疗基础上提出的更高要求。不同个体对P2Y12受体拮抗剂的反应性差异很大，不论是血小板高反应性还是低反应性都会对预后产生不良影响，故有必要在传统抗血小板方案基础上进行个体化调整，使血小板反应性位于合适的“治疗窗口”内。血小板功能检测常用于指导个体化治疗，主要包括光学比浊法、全血电阻抗法、血管舒张剂刺激磷蛋白磷酸化检测、VerifyNow法以及血栓弹力图。但目前检测技术方面仍存在一定局限性[32]，且大规模临床试验如GRAVITAS、TRIGGER-PCI和ARCTIC研究均未能提供足够证据支持基于血小板功能检测的个体化抗血小板治疗[33-34]，仅一些小样本量的临床研究如POBA SWITCH等提示血小板功能检测指导下的抗血小板治疗可能会减少心血管事件的发生[35]。

根据基因类型指导抗血小板治疗是目前个体化治疗的另一种方法。约1/3患者存在“氯吡格雷抵抗”，多个基因参与该现象发生，其中CYP2C19起核心作用，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，缺血事件发生率上升[36-38]。TAILOR-PCI研究发现，基因型指导治疗组(共2 652例患者)903例功能缺失等位基因受试者相比标准治疗组(共2 650例患者)946例功能缺失等位基因受试者在DAPT 12个月时主要终点事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成或复发性缺血)无统计学差异(HR0.66，P=0.056)，但不良事件减少约1/3，前3个月不良事件发生率下降尤其显著，提示患者也许能从基因指导治疗中获益，故该研究的随访时间被延长至24个月以期获得更多的信息[39]。

5 结语

目前ACS治疗大多选用新一代药物洗脱支架以及新型P2Y12受体拮抗剂，如采用标准的DAPT，可能导致更多患者合并出血事件，特别是东亚患者血栓风险低而出血风险高，临床上往往需进行抗血小板降阶治疗。目前抗血小板降阶治疗策略并不完善，随着更多研究的开展，必将出现更多优化的治疗策略。