黛力新联合乌灵胶囊治疗卒中后抑郁的临床疗效研究

田旭升，龚永涛，纪成松，张策

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.双鸭山市疾病预防控制中心，黑龙江 双鸭山 155100)

缺血性脑卒中常常伴有严重后遗症，如卒中致残、卒中带来的情绪情感障碍以及认知功能障碍等。卒中后抑郁(PSD)是卒中后伴发症最常见的一种。研究显示，国外卒中后抑郁的发病率为30%～70%[1]，国内卒中后抑郁发病率为30%～50%[2]。而黑龙江中医药大学附属第一医院神经内科病房卒中后抑郁临床发病率为20%～40%，低于国内外报道水平。WHO调查显示，脑卒中后抑郁发病率为22%～60%[3]。卒中后抑郁不仅严重影响患者的生活能力及神经功能的康复，还增加脑血管病的病死率[4]。在中国脑血管发病伴有抑郁情绪问题日趋严峻的背景下，卒中后抑郁不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家庭，社会造成极大负担，因此卒中后抑郁已成为一个严重的社会和医疗问题。可见，对卒中后抑郁的防治研究迫在眉睫。

黛力新作为治疗脑血管病伴有抑郁、焦虑情绪的临床常见药物，作用效果迅速，但不良反应较大，停药后易复发。乌灵胶囊作为补肾健脑、养心安神的中成药，适用于失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、脉细或沉无力等证候，但乌灵胶囊治疗卒中后抑郁起效较慢，患者可能因为用药时间较长没有明显改善而丧失信心。黛力新联合乌灵胶囊治疗卒中后抑郁，可以改善单独用药的不足，使卒中后抑郁的症状明显改善，还能显著改善卒中后抑郁情绪状况[5]。同时，黛力新联合乌灵胶囊预防用药可显著降低近期PSD的发生率，提高卒中后患者的生存率，改善卒中后抑郁患者的生活质量。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择哈尔滨医科大学第四附属医院神经内科一病房2017年9月—2018年7月收治的400例脑卒中患者，符合纳入卒中后抑郁标准的患者94例，脱落4例。90例患者按照随机数字表随机分为黛力新组、黛力新联合乌灵胶囊组和对照组。其中黛力新组31例(男性15例，女性16例),年龄(58.1±3.0)岁,病程1～2年,轻度抑郁患者28例，中度抑郁患者3例;黛力新联合乌灵胶囊组29例(男性14例，女性15例),年龄(56.3±2.0)岁,病程1～2年,轻度抑郁患者27例，中度抑郁患者2例;对照组30例(男性15例，女性15例),年龄(57.4±2.0)岁,病程1～2年,轻度抑郁患者27例，中度抑郁患者3例。3组患者在性别、年龄、病程、抑郁程度等一般资料比较中无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准·第五版》(CCMD-5)和2016版《中国急性缺血性卒中诊治指南》确定为卒中患者；参照汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(>17分)和神经功能缺损量表(NIHSS)(>5分)确定为卒中后抑郁患者。中医辨证为心肾不交型：心悸、健忘、心烦、耳鸣、腰膝酸痛，或者伴有潮热盗汗、性欲减退、目光呆滞、多梦、颈背痛、尿频尿急、肢体颤动和思维迟缓等。舌象表现为舌红少津，脉象表现为脉细数。

1.3 纳入标准

1)明确诊断为卒中并伴有中枢神经功能损伤;2)脑卒中经颅脑CT或颅脑MRI、DWI检查证实;3)年龄50～65岁，无精神科病史及家族史;4)筛选出HAMD抑郁量表评分处于17～25分范围内的轻、中度抑郁患者;5)卒中后体征平稳、意识清楚、沟通交流正常，可以独立完成HAMD抑郁量表的测评。

1.4 排除标准

1)不符合纳入标准;2)存在精神类疾病的既往史及家族史;3)生命体征不稳定，或伴发心、肝、肺、肾等重要器官病情较重者或其他阻碍躯体运动的疾患，有酒精及药物依赖史,有过自杀自残行为;4)近期内服用过可能对本研究结果产生干扰的药物者;5)既往明确诊断有下丘脑-垂体功能紊乱、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤等疾病引起的内分泌紊乱。

1.5 脱落标准

1)依从性差：患者没有遵照医嘱，定时定量服药;2)患者用药过程中，症状没有变化，甚至产生不良效果;3)观察中自然脱落、失访。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：患者均予抗凝、溶栓、调脂等基础治疗，采用依达拉奉注射液(昆明制药股份有限公司，国药准字 H20080495，规格为每瓶 20 mL:30 mg)20 mL，加入250 mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，30 min内滴完，每日1次。灯盏花素注射液(神威药业集团有限公司，国药准字 Z13020778，规格为每瓶5 mL:20 mg)10 mL，加入500 mL 10%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次。2周为1个疗程。

黛力新组：在对照组基础上口服黛力新(丹麦灵北制药公司；国药准字：H20130126；规格：0.5 mg氟哌噻吨和10 mg美利曲辛)治疗，早、中午各1次，每次1片。餐后30 min服药，2周为1个疗程。

黛力新联合乌灵胶囊组：在对照组基础上早服黛力新1片，晚服乌灵胶囊3片(浙江佐力药业有限公司；国药准字：219990048；规格：0.33 g/粒)治疗。2周为1个疗程。

2.2 观察指标

用问卷调查的方式，记录HAMD抑郁量表评分变化情况，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评价抑郁程度,采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价神经功能，评价治疗前后两组神经功能缺损量表(NIHSS)评分变化情况。

2.3 统计学处理

3 结果

3.1 治疗前后3组患者NIHSS评分变化情况

治疗前3组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，3组NIHSS评分均下降，但差异不明显，无统计学意义(P>0.05)。 结果见表1。

表1 治疗前后3组患者NIHSS评分变化情况的比较分)

3.2 治疗前后3组患者HAMD评分变化情况

治疗前3组患者HAMD评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，黛力新组和黛力新联合乌灵胶囊组评分均下降(P<0.05)，但黛力新组和黛力新联合乌灵胶囊组之间比较，没有统计学意义(P>0.05)。 结果见表2。

表2 3组治疗前后HAMD评分比较分)

3.3 治疗HAMD评分变化幅度比较

治疗2周后3组HAMD评分变化幅度的比较，黛力新组HAMD评分降幅程度显著低于对照组(P<0.05)，黛力新联合乌灵胶囊组HAMD评分降幅程度显著低于对照组(P<0.01)；且黛力新联合乌灵胶囊组HAMD评分降幅优于黛力新组(P<0.01)。结果见表3。

表3 3组治疗HAMD评分变化幅度比较分)

4 讨论

近年来有关治疗卒中后抑郁的临床研究较多，提出了较为完善的综合方法与治疗手段，但也发现了许多问题。现代医学关于卒中后抑郁的诊断标准没有统一与明确；关于卒中后抑郁的发病率的样本统计量范围较少、样本统计过程缺乏客观性。中医关于治疗卒中后抑郁疗效评判标准没有统一与明确；西药在治疗卒中后抑郁方面存在不良反应、价格偏高以及短期治疗有效后易复发；中药治疗不良反应相对较小、治疗较缓和、治疗持续时间长等特点与西药形成协同互补，对于卒中后抑郁有积极意义，值得临床推广与应用。

卒中后抑郁属 “中风”“郁证”范畴。有研究者认为本病属“中风”之变证，是继发于中风病之后的“郁证”[6]。《丹溪心法·六郁》中记载“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多生于郁”，认为卒中后抑郁的病机是肝气郁结，加之脉络阻滞，两者互相影响，化火生痰，使心神失养，进而情绪低落，形成抑郁、焦虑[7]。黛力新是治疗卒中后抑郁的新型药物，由氟哌噻吨和美利曲辛两种成分组成。氟哌噻吨作用靶点是神经胞体突触前膜的多巴胺受体，调节多巴胺神经递质的合成与释放，协调肢体运动能力。美利曲辛抑制神经胞体突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙神经递质含量维持神经传导通路稳定。氟哌噻吨与美利曲辛在治疗卒中后抑郁具有协同作用，在不良反应方面具有拮抗作用，氟哌噻吨单独使用产生锥体外系症状，而美利曲辛片可以对抗这种作用。郑永丽等[8]采用黛力新治疗缺血性脑卒中大鼠的研究发现，黛力新可增加卒中后抑郁大鼠的TrkB与CREB表达，增强BDNF转录，从而有效预防卒中后抑郁的发生。乌灵胶囊治疗卒中后抑郁的主要成分为乌灵参，是寄生在白蚁穴中的真菌菌核。通过现代制药工程技术，将乌灵参中腺苷、多糖、氨基酸及甾醇类成分提纯加工，辅以维生素与微量元素，制成中成药乌灵胶囊。临床实验证明,乌灵胶囊可以调节中枢神经系统功能、改善卒中造成记忆障碍，具有缓解焦虑、改善抑郁、健脑益智的功效[9]。乌灵胶囊对血脑屏障有一定调节作用，加快谷氨酸和γ-氨基丁酸通过血脑屏障的速率，同时提高谷氨酸脱羧酶活性，催化谷氨酸脱羧生成γ-GABA。γ-GABA是一种脑保护剂，在神经系统的发育过程中，发挥营养中枢神经细胞的功能，提高神经元迁移速率、增殖水平、分化程度，加速中枢神经纤维蛋白质合成等。γ-GABA还可以增强大脑储备能力，减少大脑能量消耗，促进卒中患者中枢神经功能恢复。因此乌灵胶囊治疗卒中的同时兼具抗抑郁作用，特别是对卒中后抑郁可能有独特疗效，值得进一步研究。联合用药提高治疗卒中后抑郁的疗效可能和如下因素有关：一方面乌灵胶囊在改善患者中枢神经系统损伤方面更有优势，是维护大脑基本结构，发挥基本功能的保障；乌灵胶囊参与下丘脑-垂体-肾上腺轴调节内分泌功能的多个环节，提高机体神经免疫功能。另一方面黛力新在调节中枢神经递质方面更有优势，维持神经传导通路中神经递质的动态平衡，保障了中枢神经系统传导功能。由此可见，黛力新联合乌灵胶囊治疗卒中后抑郁优势明显。

综上所述，使用黛力新联合乌灵胶囊治疗卒中后抑郁，疗效确切，不良反应少，能够显著改善患者抑郁症状，提高生活质量，可以显著降低HAMD评分。联合用药治疗卒中后抑郁优势更加明显，黛力新联合乌灵胶囊组的HAMD评分降幅优于黛力新组。