肝移植治疗儿童肝母细胞瘤结果分析

焦瑒瑒，张婷，黄灿，付盼，廖雪莲，蒋莎义，杨静薇 （上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院血液肿瘤科，上海 200062）

肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，占儿童恶性肝肿瘤的2/3，多发生在3 岁内，由于顺铂为主的新辅助化疗联合手术切除的综合治疗，HB 的预后得到显著改善，总生存率超过80%［1-3］，初发HB 患者中60%患者不能完全切除肿瘤，但经过新辅助化疗后，其中85%可通过手术完全切除，对于化疗后仍不能完全切除或者对化疗无反应的患者，可选择肝移植（liver transplant，LT）联合化疗的治疗方式，本文总结了2014 年1 月至2020 年12 月上海市儿童医院明确诊断为肝母细胞瘤并接受肝移植治疗的8 例患者的临床资料，分析治疗结果，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性研究，总结2014 年1 月至2020 年12 月上海市儿童医院明确诊断并接受治疗的66 例HB 患者病例资料，选择行肝移植治疗的8 例患者作为研究对象。

1.2 诊断与分期方法：所有患者均经肿瘤组织病理检查确诊，治疗前需行完善的影像学检查评估原发瘤灶及常见转移部位，检查包括原发瘤灶的增强磁共振（magnetic resonance imaging， MRI）或增强计算机断层扫描（computed tomography，CT），头颅MRI、胸部CT、骨髓检查及骨扫描。治疗前分期根据PRETEXT（pretreatment extent of disease，PRETEXT）分期系统，手术前分期根据POSTTEXT（post-treatment extent of disease，POSTTEXT）分期系统［4］。分期标准：Ⅰ期：肿瘤局限在1 个肝区，相邻的另外3 个肝区无侵犯；Ⅱ期：肿瘤累及1 或2 个肝区，相邻的另外2 个肝区无侵犯；Ⅲ期：肿瘤累及2 或3 个肝区，相邻的另外1 个肝区无侵犯；Ⅳ期：肿瘤累及所有4 个肝区。

1.3 实验室检查：化疗过程中监测血、尿、便常规、血生化、电解质、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、心电图、心脏彩超及听力监测等。肝移植术后监测血生化、凝血功能、AFP、血药浓度（他克莫司）。行多普勒超声检测肝移植后各吻合管道通畅与否，监测术后并发症，包括动脉并发症、门静脉并发症、流出道梗阻、胆道并发症。监测EB 病毒（epstein-barr vrius，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等病毒抗体及DNA、真菌感染相关指标，从而监测术后感染相关并发症［5］。

1.4 治疗方案：采用包括组织病理确诊、手术、新辅助化疗的多学科联合诊治模式。化疗方案采用CCCG-HB-2009 方案［6］：C5VD 完成4 次化疗后续使用ICE 方案，具体见表1。停药指征：影像学无残留且AFP 正常3 个疗程停药，若无AFP 增高者影像学无残留后4 个疗程停药［6］。肝移植指征：PRETEXT Ⅳ期患者，POST-TEXT Ⅲ期患者伴肝静脉或门静脉累及。肝移植禁忌证：经新辅助化疗仍存在远处转移病灶或不能手术切除的肝外病灶［7］。术后常规给予免疫抑制治疗：他克莫司联合激素两联方案，根据血药浓度调整他克莫司用量。术后常规使用肝素、华法林抗凝治疗，华法林根据INR结果调整用量［5］。

表1 儿童HB 化疗方案

1.5 联合安全性评价：治疗过程中每2 个疗程行原发部位的评估，定期加做常见转移部位的评估，治疗结束后定期于本院血液肿瘤科随诊，评估原发部位、头颅MRI、胸片等检查，如发现复发或转移，则记录发生部位及时间。完全缓解（complete response，CR）：体检及影像学显示肿瘤完全消失，AFP 正常4 周以上；部分缓解（partial response，PR）：原发肿瘤缩小≥50%，无新发或疾病进展证据；疾病进展（progressive disease，PD）：原发肿瘤增大≥25%，或AFP 升高或有新发肿瘤；疾病稳定（stable desease，SD）：原发肿瘤缩小＜50%，无任何肿瘤增大或新发病损证据；复发（recurrence）：活检证实或有明确的影像学证据且AFP 在4 周内连续3 次升高［7］。

1.6 随访：门诊、住院或电话随访，总生存率（overall survival，OS）计算从确诊日至随访截止时间或任何原因所致死亡的时间，无事件生存（event free survival，EFS）时间为确诊之日起至事件发生的时间。该事件是指患儿疾病进展、复发、失访、放弃治疗及死亡。本组患儿随访截止时间为2021 年6 月31 日。

1.7 统计学分析：本研究数据采用SPSS 17.0 统计学软件进行相关统计学分析。计数资料采以例 （%）表示，生存资料及预后分析采用Kaplan Meier 法。

2 结 果

2.1 一般资料：共纳入病例8 例，占同期全部HB 患者的12.1% （8/66），中位发病年龄为54（30 ～130）个月，中位移植年龄为67.5 （36 ～175） 个月。男性3 例，女性5 例，男女比例为0.6：1。具体资料见表2。

表2 8 例肝移植患者临床资料

2.2 诊断：结合AFP 升高，经手术活检组织病理学确诊。PRETEXT 分期Ⅲ期3 例（37.5%），Ⅳ期5 例（62.5%）。肝静脉受累1 例（12.5%），门静脉受累4 例（50.0%）。病初伴肺部转移者2 例 （25.0%）。POST-TEXT 分期Ⅲ期6 例 （75.0%），Ⅳ期2 例（25.0%）。

2.3 治疗及反应：诊断时AFP 中位值为55 450（23 950 ～＞121 000）ng/ml。移植前AFP 中位值为242（6.78 ～58025）ng/ml。AFP 下降比例中位值为99.7%（52.0%～99.9%）。移植后AFP 中位值为6.02（3.58 ～15015） ng/ml。所有患者均行术前化疗，术前化疗中位疗程6（3 ～10）次。原发肝移植6 例（75%）。2 例挽救性肝移植（25%）均为治疗结束后复发患者。术后化疗6 例（75.0%）。2 例（25.0%）未行术后化疗。术后化疗中位疗程3（0 ～5）次。

2.4 预后：截止随访日期， 中位随访时间为10.5（1 ～42）个月，CR 为6 例（75.0%），PR 为1 例（12.5%），病例5 肝移植术后完成5 次化疗，AFP 为253 ng/ml，影像学未提示异常，评估为PR，死亡1 例（12.5%），死亡原因为血管吻合口出血。生存分析计算平均生存时间为（36.9±4.8） 个月（95%CI ＝27.5 ～46.3）。1 年OS 为87.5%±11.7%。

3 讨 论

儿童HB 的治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗及靶向治疗等多种治疗方法。手术是否完全切除及是否肝移植与儿童HB 的预后密切相关［8-9］。术前新辅助化疗旨在为肿瘤完全切除提供机会，但应避免为完成常规肿瘤切除手术而延长术前化疗。对于新辅助化疗后仍不能完全切除的患者，全肝切除联合原位肝移植是重要的治疗方式。20 世纪90 年代肝移植治疗儿童HB 的2 年OS 仅50%，复发率高［10］。随着新辅助化疗及移植专业的发展，疗效得到改善。Otte 等［11］分析了国际儿童肿瘤协会关于肝移植治疗儿童HB 的研究结果，显示7 例接受原发肝移植的患者10 年OS 为85%。Umeda 等［12］的研究表明，肝移植治疗HB 的5 年OS 为69.6%±9.7%。Khan 等［13］的研究显示，肝移植治疗HB 后1 年、5 年及10 年OS 分别为94%、75%和75%。Ezekina 等［8］研究了2010 年前及2010 年后肝移植治疗儿童HB，结果显示2010 年前1 年和5 年OS 分别为84.6%和75.1%，而2010 年后分别为89.1%和82.6% 。Herden 等［14］研究显示, 总OS 为100%。Rammohan 等［15］研究显示肝移植治疗HB后1年、3年、5年分别为77%、64%和62%。我们的研究显示肝移植术后1 年OS 为87.5%±11.7%，与既往统计结果相仿，但尚需进一步随访。

儿童肝移植治疗HB 在过去20 年中得到不断发展，儿童HB 发病率每年增长2.7%，可能与早产儿生存率提高相关［16］，儿童HB 病例增加4 倍的同时，行肝移植治疗的病例增加20 倍以上［10］。来自SIOPEL1 至SIOPEL4 的研究显示肝移植比例和肿瘤可切除比例逐步上升，分别从5%和53%升至27%和97%［17］。本中心肝移植比例为12.1%，2018 年前肝移植仅1 例，其余均在2018 年后行肝移植，可能与对肝移植的认识、移植技术的发展相关。

考虑到儿童移植相关的并发症对儿童的长期影响，Paganoti 等［16］回顾了PRETEXT/POS-TEXT Ⅲ和Ⅳ期的病例资料，比较广泛肝切除和肝移植两组的预后，表明在为肝移植手术做好充分准备后，可选择广泛肝切除术，在无法肝切除时可转向移植。El-gendi 等［18］也提出广泛性肝切除可行，预后与肝移植相当。Fuchs 等［19］提出部分高危患者可行肝切除而避免肝移植，依赖于对新辅助化疗的反应、先进的影像学分析及手术的条件等综合因素，最终患者可取得R0 切除并且无局部复发。提示本中心可进一步行PRETEXT 分期Ⅲ期及Ⅳ期肝母细胞瘤经广泛肝切除和肝移植的预后相关研究。

儿童肝肿瘤国际合作组织结合既往SIOPEL、COG、GPOH 和JPLT 4 个主要组织的前瞻性研究，总结过儿童HB 预后相关因素，提示预后与远处转移、AFP 低于100 ng/ml、PRETEXT 分期、年龄等相关，同时提出了PRETEXT 注释因子（VPEFR）作为PRETEXT 分期的新增标准［20］。也有部分研究移植后HB 预后相关因素。虽然既往研究已证实肝移植治疗不能完全切除的儿童HB 有效且长期预后良好，但移植后的生存主要受肿瘤复发的影响。移植后复发多发生在移植后1 年内，通常与肝静脉浸润、确诊年龄、移植时间、移植前肺转移、新辅助化疗后肿瘤坏死＜50%、移植前AFP 水平、新辅助化疗后AFP 下降百分比相关，目前尚无明确共识［21］。SIOPEL-3 研究表明伴肺转移并仅通过化疗完全消失的患者在接受肝移植后发生肺复发的风险远高于肝部分切除术［22］。Lauferman 等［23］的研究表明，移植前AFP ＞160 ng/ml的患者EFS 较AFP ≤160 ng/ml 减低，差异有统计学意义。Triana 等［24］统计了31 例肝移植治疗HB患者资料，未发现与预后相关的单因素。本研究1 例患者死亡原因为术后并发症。目前其余全部存活，全部为缓解状态，7 例为完全缓解，1 例为部分缓解，尚需进一步随访，随着随访时间延长，可能出现事件，可进一步统计预后相关单因素。

关于挽救性肝移植目前仍有争议，SIOPEL-1研究显示挽救性肝移植后4 年OS 为40%。日本1 项研究表明，11 例患者在挽救性移植后复发率为27%，5 年生存率为72%［12］。由于既往研究病例数有限，尚无明确的单因素与预后相关。本中心2 例为挽救性肝移植，均为治疗结束后复发患者，病例1 治疗结束6 个月复发，病例5 治疗结束9 年4 个月复发，目前均存活，但病例5 目前评估为PR，AFP 仍高，尚需进一步随访。

关于肝移植术后是否化疗目前仍有争议，一项110 例HB 患者的研究表明，85 例肝移植术后化疗患者较25 例术后未化疗患者生存率并未获益［25］。Triana 的研究表明，移植后是否化疗对预后无影响［26］。虽然有关于肝移植术后是否化疗与预后不相关的报道，目前大多数移植中心还是倾向于术后化疗［27］。本研究病例4 死于术后1 个月，未行化疗。病例8 术前已完成全部疗程，且AFP 已持续正常4 次，故肝移植术后未行化疗，其余患者均行术后化疗。

综上所述，肝移植为不能完全切除的儿童HB提供了治疗机会。由于化疗的进步、手术技术和术后管理技术的发展，肝移植的生存过去20 年内持续改善。对于肝切除术后复发HB，即使是抢救性移植，结局也是可接受范围。治疗难点仍是复发、难治患者，需进一步探索新的治疗方式。