血清CRP 检测在预测肝癌肝移植术后复发的临床研究

李威，任秀昀，史斌，游波，潘宜鹏 （.海南医学院第二附属医院器官移植科，海南 海口 570000；.解放军总医院海南医院超声科，海南 三亚 57000；.解放军总医院第三医学中心移植科，北京 0009）

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，预后极差，我国因肝癌导致死亡的患者约占世界的二分之一［1-3］。因肝癌患者早期多无明显症状，临床确诊时大多处于中晚期，患者往往失去手术治疗机会，约只有30%的病患可以手术切除。肝移植手术的不断完善，给肝癌患者带来福音。但患者术后仍有复发可能，影响患者预后。所以寻找能够预测肝移植术后肝癌复发的指标具有极其重要的意义。血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是机体产生的重要炎症因子，大多肿瘤患者表达升高［4］。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是公认的提示肝癌的指标，但是亦有20%的肝癌患者AFP 阴性［5-6］。本文旨在探讨CRP 预测肝移植术后肝癌复发的临床价值，且对他们之间的相关性进行了探索。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析本中心2013 年3 月至2019 年3 月65 例肝移植患者，所有病例均经组织学病理确诊为肝癌。将术前发生感染的患者排除在外。经海南医学院第二附属医学伦理委员会审查通过（LW2019053）。

男性53 例，女性12 例；年龄大于60 岁患者17 例，小于60 岁者48 例；符合米兰标准者45 例，超出米兰标准者20 例；肝移植前对肿瘤进行的任何治疗均归入治疗组，共32 例，肝移植前未治疗33 例；阳性组30 例（CRP ≥8 mg/L），阴性组35 例（CRP ＜8 mg/L）。

1.2 检验方法：所有血液学检查，包括血清 CRP测定检测数据均在具备认证资格的检验科进行检查，CRP 参考值为0 ～8 mg/L。

1.3 随访：肝移植的日期作为本研究的基线。肝癌复发时间为肝移植术后通过影像学及组织学检查发现病灶的时间。总生存期为患者自肝移植之日起至患者死亡之日。肝移植术后患者每3 个月进行一次血液学及影像学检查，资料不全及随访失访者排除在外。

1.4 统计学分析：采用SPSS 25 统计软件进行处理数据。生存曲线用Kaplan-Meier 方法计算。单变量分析用Log-rank 进行比较。单变量分析里P 值小于0.1 的变量进一步用Cox 回归模型行多变量分析，P ＜0.05 时差异具有统计学意义。

2 结 果

在65 例肝癌行肝移植患者中均得到随访，平均随访时间为50.7±8.6 个月。

65 例患者中，30 例术后复发，复发中位时间为7 个月。肝癌1 年、2 年、3 年及5 年复发率依次为38.5%、46.2%、46.2%、46.2%（表1）。阳性组肝癌复发率明显高于阴性组（P ＝0.000；1 年、2 年复发率分别为70%、14.4%和83.3%、14.3%；表1，图1）。超出米兰标准（P ＝0.000；图2）也是肝癌复发的危险因素（表1）。连同米兰标准一起纳入多变量分析，血清CRP ≥8 mg/L 是多变量分析得出的复发独立危险因素，危险比为10.36（95% CI 3.89 ～27.61，P ＝0.000）；米兰标准亦是复发的独立危险因素（P ＝0.012，（表2）。

表2 复发时间多变量分析

图1 阳性组与阴性组复发时间曲线分析

图2 符合米兰标准组与不符合米兰标准组复发时间曲线分析

表1 复发时间单变量分析〔例（%）〕

65 例患者随访期间共有25 例死亡，1 年、2 年、3 年及5 年生存率依次为90.8%、73.8%、64.4%、43.9%（表3）。单变量分析显示，阳性组与阴性组总体生存期具有统计学差异 （P ＝0.000，表3，图3）。

图3 阳性组与阴性组生存曲线分析

表3 总体生存期单变量分析〔例（%）〕

3 讨 论

Virchow 第一次提出恶性肿瘤的发生、发展及转移与全身炎症反应有关，这种联系已经得到证实［7］。围绕炎症反应，学者们发现了诸多相关的特异性与非特异性炎症因子。目前运用炎症因子预测恶性肿瘤患者的预后，减少术后复发已成为研究热点。本研究引入典型炎症因子CRP，探讨其在肝移植术后肝癌复发的价值。

CRP 是在肝脏合成的一种急性期反应蛋白，机体正常条件下表达水平极低，只有在特定条件诱导下才能大量表达。CRP 的表达诱导与IL-1、IL-6和TNF-α 等细胞因子密切相关［8］。CRP 能反映更具有侵袭性的肿瘤学行为［9］。CRP 在食管鳞状细胞癌、宫颈癌和非小细胞性肺癌等各种癌症的发展和预后起着重要作用［10-12］。在原发性肝癌中，CRP 可以预测肝癌切除术后患者较差的总体生存率和复发率［13］。然而，CRP 在肝癌和其他类型的癌症中的作用机制尚不明确。最新研究表明，CRP与肝癌的发生有机制上的联系，炎性因子IL-6 不仅刺激肝细胞产生CRP［14］，同时也会促进肝细胞增殖，促进肝癌的发展［15］。

本研究经反复数据比对，验证血清CRP 取临界值8 mg/L，按此分组对比分析并证明血清CRP检测在预测肝癌复发层面上具有明显临床意义，同时可以对患者较差的总生存期做出准确判断。本研究还得出肝癌患者肝移植术后复发的患者大多发生在2 年内，超过2 年的患者复发率较低。本研究阳性组患者这一表现尤为突出，2 年复发率为74.3%。再次印证阳性组患者复发率高，且预后差。这一现象对我们观察患者预后有重要意义，启示临床医生要在移植术后2 年内严密观察病情，以达到预防复发和复发后及时治疗的目的。

综上所述，我们认为检测血清CRP 指标是肝癌生物学研究的重要参数，它不但可以预测肝癌复发，同时可以判断预后，具有重要的临床意义。鉴于目前病例数限制，尚无法统计米兰标准内CRP对其预后的影响，此为本研究需要进一步研究的方向。对于如何降低肿瘤复发率及延长生存期，还有待进一步研究。