腺叶切除不全分化型甲状腺癌术后131I治疗选择*

黄际远，戴庆靖，苏娟，温群芳，郑洪银

610072 成都，四川省医学科学院·四川省人民医院 核医学科

甲状腺癌发病率呈逐渐上升趋势，国内统计显示2003～2012年甲状腺癌发病率增加4.73倍，年平均增长率达20.0%[1]，其中90%以上为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)。甲状腺外科手术+术后选择性放射性131I治疗+TSH抑制治疗为DTC经典治疗模式。DTC手术方式及131I治疗选择仍存争议，新的指南并不推荐低危DTC术后行131I治疗[2]，而中-高危DTC患者可从131I治疗中获益[3-4]。临床上DTC患者常因各种原因致甲状腺手术切除不全，给随后的131I清甲及转移病灶治疗带来困难。现分析我科行131I治疗的甲状腺叶切除不全DTC患者60例，观察131I治疗效果及影响因素，为131I治疗选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2005年1月至2018年12月四川省人民医院核医学科收治的行131I治疗的DTC患者60例，男18例，女42例，年龄19～75岁,均经手术治疗、术后病理确诊，其中单侧DTC 50例，双侧DTC 10例。纳入标准：甲状腺摄131I率(>15.0%)、甲状腺功能(甲功)、彩超提示残留较多甲状腺，患者不愿再手术或再手术风险高。排除标准：1)原发病灶为高侵袭性病理亚型(包括高细胞型、岛状细胞型、低分化型、弥漫硬化型或髓样癌)的患者；2)影像学检查提示残留甲状腺一叶以上；3)超声及其他影像学检查发现多发颈部淋巴结或远处转移病灶；4)严重心、肺、肾功能障碍，不能耐受131I治疗；5)妊娠、哺乳期妇女。再次131I治疗指征：甲状腺床有131I摄取；抑制性甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)>1.0 ng/mL，影像学提示甲状腺癌转移。手术方式包括甲状腺癌根治术，甲状腺腺叶切除，甲状腺腺叶+峡部切除等。其中一次手术52例，两次手术8例。TNM分期按美国癌症联合委员会(AJCC)2010年标准[2]。Tx 7例，T1a期14例，T1b期6例，T2期9例，T3期15例，T4A期9例；Nx5例，N0 17例;Nla 16例，Nlb 22例。M1期2例，M0期58例。复发危险分层：低危12例，中危38例，高危10例。131I治疗前完善甲功、甲状腺吸131I率、颈部超声、胸片/CT等相关检查，患者甲状腺摄131I率>15.0%，其中有7例甲状腺摄131I率>30.0%。60例DTC患者131I治疗1次38例，2次15例，3次及以上7例(表1)。

表1 不同DTC组131I治疗前资料比较(符合正态分布)

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1.2 方法

1.2.1131I治疗前准备及剂量选择 患者131I治疗前均停用左甲状腺素钠(levothyroxine sodium,LT4)3～4周[2]，并忌用各种含碘丰富药物及食物。常规测定游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)和Tg，和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)。甲状腺吸131I率、胸片/CT、颈部彩超，根据病情选择CT、MRI或其他影像学检查。131I治疗剂量：首次131I“清甲”治疗时间在DTC术后1～3月，“清甲”治疗剂量(2.22～3.70)GBq。当患者有较多残留甲状腺，适当减少131I剂量，有7例患者甲状腺摄131I率>30.0%，给予剂量2.22～2.96 GBq。血清学、颈部超声和其他影像学检查结果提示有残留病灶、颈淋巴结或远处转移考虑再次131I治疗，时间间隔3～6月，治疗剂量：颈部淋巴结转移5.55 GBq，肺、骨、脑转移7.40 GBq。

1.2.2131I治疗后全身显像131I治疗后第3～5天行131I全身显像(131I whole-body scan,131I-WBS)检查，对残留甲状腺或转移灶无法鉴别时行SPECT-CT检查。服131I 48 h后恢复LT4抑制治疗。仪器为美国GE公司SPECT/CT仪，结果由2位高年资核医学医生阅片共同做出诊断。

1.2.3疗效评估与随访 参考2015年ATA指南，依据血清学(Tg、TgAb)和影像学(颈部超声、131I全身显像、胸部CT等)检查，将患者的疗效分为满意或临床治愈(excellent response，ER)、不确切(indeterminate response，IDR)、血清学反应欠佳(biochemical incomplete response，BIR)和影像学反应欠佳(structural incomplete response，SIR)4类。 ER：抑制性Tg<0.2 ng/mL或刺激性Tg<1.0 ng/mL，颈部超声和其他影像学检查结果均为阴性；IDR：抑制性Tg 0.2～1.0 ng/mL或刺激性Tg 1.0～10.0 ng/mL，TgAb稳定或呈下降趋势，颈部超声和其他影像学检查结果均为阴性；BIR：抑制性Tg>1.0 ng/mL或刺激性Tg>10.0 ng/mL或TgAb呈上升趋势，颈部超声和其他影像学检查表现为阴性；SIR：血清Tg或TgAb呈任何水平，具备影像学证实或病理提示的复发或疾病持续存在的证据。131I治疗1月后复查甲功5项调整LT4剂量，以后每半年复查甲功，颈部超声。截止2018年12月31日，本组60例均获随访，随访时间为12～129个月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行处理分析。不同组计量资料比较采用方差分析。不符合正态分布者以M(P25，P75)表示,不同组间比较用Kruskal-Wallis秩和检验。不同组治疗效果评价采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同DTC组131I治疗前比较

不同甲状腺吸131I率、不同TSH水平组比较，FT3和FT4的差异有统计学意义(P<0.05)。不同TNM 分期及复发危险分层，FT3和FT4的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。不同TNM分期、不同复发危险分层、不同TSH水平组间比较，TgAb、Tg水平的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.2 不同DTC组131I治疗结果比较

总的131I ER者37例， BIR者16例， SIR者7例。低危组ER者12/12例(100.00%)，其中11例131I治疗1次，1例131I治疗2次。中危组ER者24/38例(63.16%)，其中26例131I治疗1次，10例治疗2次，2例治疗3次以上。高危组ER者1/10例(10.00%)，131I治疗1次1例，治疗2次4例，治疗3次及以上5例(表3)。

表2 不同DTC组131I治疗前资料比较(非正态分布)

表3 不同DTC131I治疗满意度比较

2.3 不同残留甲状腺131I治疗效果比较

甲状腺吸131I率<20.0%者、20.0%～25.0%者和>25.0%者分别有23例、20例和17例，ER者分别为14例(60.9%)、14例(70.0%)和9例(52.9%),不同组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。TSH≤10.0 mIU/L者、10.0～30.0 mIU/L者和≥30.0 mIU/L者分别有26例、15例和19例，ER者分别为15例(57.7%)、10例(66.7%)和12例(63.2%),不同组之间的差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

2.4 影响治疗反应的因素分析

不同治疗结果组比较，甲状腺吸131I率、FT3、FT4、TSH水平的差异无统计学意义(P>0.05)，而TgAb和Tg水平的差异有统计学意义(P<0.05)，ER组低于SIR组和BIR组(表4)。

表4 不同131I治疗结果组基本资料比较

3 讨 论

确诊DTC后外科手术占主导地位，术前精确评估困难等因素导致手术方式并不完全统一。DTC腺叶切除不全常见以下情况：术中冰冻提示甲状腺良性病变，但术后病理切片证实为甲状腺癌；甲状腺癌已侵犯周围重要器官或大血管，彻底手术可能导致严重并发症；手术医师认为需保留部分甲状腺组织。部分DTC患者需再手术治疗[5]。131I治疗作为术后的重要辅助治疗手段，国外指南对低危DTC不推荐131I治疗，中高危DTC通过131I治疗可降低患者的复发及死亡风险[2]。而国内专家共识并未把低危DTC作为131I治疗的禁忌或排除选项，为了便于长期随访及监测肿瘤复发，并结合患者意愿可行131I治疗[6-7]，当然在治疗剂量选择上更加个体化，低剂量131I能达到相同效果且副作用更小[8-9]。本文60例腺叶切除不全DTC患者均不愿再次手术，行131I清甲或清灶治疗，随访时间12～129个月。有学者提出可采用放射性碘清除甲状腺叶(radioiodine lobar ablation，RAILA)作为DTC患者术后再手术去除残留甲状腺的替代方法。与再手术相比，131I清除残留甲状腺叶可减少术后并发症及住院时间，研究表明RAILA是一种简单、安全有效的方法[10-12]。Bal等[10]与Randolph等[11]的研究认为较低131I治疗剂量对腺叶切除不全DTC患者达到较好效果。Barbesino等[12]研究显示131I治疗对腺叶切除不全同样有效，但术后随访Tg水平持续低水平增高者多于甲状腺全切者。本文不同甲状腺吸131I率及TSH水平组间治疗满意率差异并无统计学意义，提示腺叶切除不全DTC患者131I治疗总的来说相对安全有效,但样本量较小，需更多患者进一步研究。

131I可作为DTC腺叶切除不全再手术的替代方法，但再手术后131I治疗与直接用131I清甲治疗效果仍有差别。Santra等[13]对736例甲状腺一侧叶切除术+RAILA(RAILA组)治疗与甲状腺侧叶切除术+再次手术切除对侧甲状腺叶+131I清甲(CT组)治疗的患者进行比较，两组首次治疗清甲成功率分别为73.6%和93.5%，给予第2、3次131I治疗后RAILA组的清甲成功率明显增高。本组资料低危DTC患者一次治愈达100%，高危组多数行2次以上131I治疗但临床治愈率仅为10%，显示随着复发风险增高患者131I治疗次数增多，故在实际中对术后DTC复发危险中高危者建议再次手术，以减少随后131I治疗的次数及累积剂量。同时对DTC复发风险实行动态评估有助于随后131I治疗抉择[14]。

对于131I治疗剂量文献报道并不一致。Giovanella等[15]对腺叶切除的低危DTC患者131I治疗对比中发现，高剂量131I(3.7 GBq)清甲成功率明显高于低剂量131I(1.1 GBq)，且两组均无相关副作用出现。Song等[16]对3 737例DTC患者的荟萃分析结果提示高剂量131I比低剂量有更高清甲成功率。Ghachem等[17]报道低剂量(1.11～1.85 GBq)、高剂量131I(3.7 GBq)对低危DTC清甲治疗均有效，而治疗前Tg水平是清甲成功独立的预测因素。高剂量131I比低剂量优势在于甲状腺一叶切除或次全切的低危DTC患者，而对于甲状腺全切或近全切除者，二者治疗效果相近[18]。上述文献多基于低危DTC，而对中高危DTC报道较少。本组7例DTC残留甲状腺较多，甲状腺摄131I率均>30.0%担心严重放射性炎症反应，给予中高剂量131I (2.22～2.96 GBq)，其余首次使用高剂量(3.7 GBq),均达到较好治疗效果且无明显副作用出现，提示腺叶切除不全DTC患者用高剂量131I治疗仍然安全。

131I治疗同时受其他因素影响，清甲与清灶治疗也不能截然分开。傅宏亮等[19]研究提示残留甲状腺多少、131I剂量与清甲成功率密切相关，腺叶切除不全者经2～3次治疗可达到较高的清甲疗效。TSH>30 mIU/L以后，过高TSH水平并不增加疗效。陈永辉等[20]报道小剂量与大剂量清甲疗效相同，术式和治疗前Tg水平是影响RAILA成功的重要因素。胡厚洋等[21]的结果显示非转移DTC患者131I治疗后ER率随时间呈升高趋势，肿瘤直径、淋巴结转移数目为影响ER的主要因素，ATA复发危险分层比TNM分期可更好地预测患者的131I治疗疗效。本组结果提示随着TNM分期，危险分层逐渐增加，131I治疗次数增加，治疗满意率明显降低。不同T、N分期、不同危险分层组间比较，Tg逐渐升高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)，考虑病例数较少且有Tgab的影响，不同治疗效果组间Tg水平的差异有统计学意义。DTC复发危险分层和Tg均是影响131I治疗结局的重要因素，二者密切相关[22-23]。对于术后Tg水平截断点尚无统一标准，国内有作者认为术后Tg>10 ng/mL是影响预后的界限值，而术后Tg>28.3 ng/mL提示预后不良，但病例纳入均为甲状腺全切者[24]。文献报道131I治疗结果差异可能与病例选择、手术方式、服131I时机与剂量等多种因素有关。

确诊DTC后规范化外科治疗及随后的131I治疗选择中仍存较多争议问题，131I治疗作为重要辅助治疗手段降低了中高危DTC患者术后的复发及死亡风险。DTC残留甲状腺多少与医疗水平、手术方式及难度等多种因素有关，彻底的手术治疗可减少中高危DTC患者随后131I治疗次数及累积剂量，腺叶切除不全中高危DTC建议再手术后行131I治疗。随着时间推移及更多循证证据的出现，131I治疗决策也在发生变化，规范的分层个体化治疗是DTC治疗的新趋势。

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