非肺囊性纤维化患者社区获得性洋葱伯克霍尔德菌感染一例并文献复习

毛雅云 张宏英 陈磊 韩细妹 卞秀平

福建医科大学附属福建省福州肺科医院呼吸与危重症医学科350001

洋葱伯克霍尔德菌是一种广泛存在于水、土壤中的革兰阴性杆菌。它可引起免疫功能低下的住院患者和个别健康个体感染。社区获得性洋葱伯克霍尔德菌感染常发生于肺囊性纤维化和慢性肉芽肿性疾病的患者。非肺囊性纤维化患者的感染多为院内发生,这些患者90%均有过侵入性医源性操作,包括留置导管、气管插管、气管切开等,而社区获得性感染较为少见。本文报告2017年福建省福州肺科医院收治的1例非肺囊性纤维化患者的社区获得性肺洋葱伯克霍尔德菌感染,并复习相关文献,以期为临床上诊治该病提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患者男,46 岁,渔民,以 “咳嗽、气喘伴反复发热10余天”为主诉。患者于10余天前出现咳嗽,咳中等量白黏痰,感活动后气喘,伴发热,最高体温达39.7 ℃,无畏寒,无盗汗、消瘦,无胸痛、心悸等不适。就诊于当地医院,治疗后仍反复出现上述症状。1天前胸片示双肺弥漫分布粟粒状结节影,于2017年10月9日转诊至福建省福州肺科医院。既往矽肺接触史10余年,后下深海捕鱼为生20 年。嗜烟,吸烟指数400年支,未戒烟;嗜酒15 年,每天1 瓶啤酒。承认多年来有数次冶游史,最后一次发生于半年前。

入院时体检:体温36.7 ℃,脉搏100次/min,呼吸频率 21 次/min, 血压 97/59 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。全身散在多处皮下结节,质韧,无触痛、破溃,较大者直径约1.5 cm,界清,活动度可,左颈部可触及数个淋巴结,尤其是左锁骨上窝可触及一直径约2.5 cm 淋巴结,质硬,界清,活动度可,无触痛,无破溃。双肺呼吸音减低,左肺可闻及少许湿性啰音,双肺散在干啰音。余未见异常。

检验结果:入院后血超敏C 反应蛋白＞5.0 mg/L,常规C 反应蛋白＞200 mg/L;ESR 62 mm/h;白细胞8.29×109/L,中性粒细胞比率79.0%;p H 7.470,PaO261.3 mm Hg;余降钙素原、生化、免疫全套、自身抗体全套、乙肝常规、艾滋病筛查、类风湿因子、抗 “O”抗体均未见异常。T 淋巴细胞分类检测未见异常。血结核抗体阳性;多次血培养及痰培养均未检出致病菌。10 月10日痰涂片检出少许革兰阴性杆菌。入院后彩色超声提示双侧腋窝、左侧颈部及锁骨上窝探及多个淋巴结回声,较大者约2.55 cm×1.72 cm。胸部增强CT 提示:(1)双肺病灶,左锁骨上下区、双肺门及纵隔内肿大,考虑为肿瘤? 结核? (2)双肺弥漫小结节,考虑尘肺可能;(3)双侧胸腔积液,左侧为著,双肺下叶膨胀不全;(4)心包少量积液(图1)。

图1 2017年10月11日胸部CT 可见多发肺结节、纵隔淋巴结肿大、双侧胸腔积液

入院后行左锁骨上淋巴结活检,切开见大量脓液。左锁骨上淋巴结活检病理报告:送检未见完整淋巴结结构,其内见较多量淋巴细胞、中性粒细胞浸润。支气管镜检查提示左侧各叶、段支气管可见多量黄脓痰。行左侧胸腔闭式引流术及左胸膜活检,胸膜病理报告提示胸膜慢性炎症。胸水常规检查符合渗出液改变,以淋巴细胞升高为主。肺泡灌洗液及痰多次送检结核菌涂片、培养及DNA 检测均为阴性。10月17日及10月20日肺泡灌洗液及胸水均培养出曲霉菌生长;10月20日淋巴结分泌物涂片检出少许革兰阴性球菌,2次淋巴结脓液送检培养出洋葱伯克霍尔德菌,分别为3+和4+。

入院后给予莫西沙星0.4静脉滴注 (1 次/d)治疗后患者即无发热,复查血C 反应蛋白逐渐下降至正常。10 月20 日加用伏立康唑治疗。10 月23日复查胸部CT 提示双肺病灶较前缩小,左前纵隔Ⅵ组淋巴结影较前增大,其余部位淋巴结影较前缩小(图2)。10月26日出院后单用伏立康唑口服维持治疗。11 月1 日再次出现发热,体温达39.1 ℃而入院。入院后伏立康唑改为静脉使用,仍反复发热。11月3日骨髓活检考虑淋巴瘤/白血病诊断证据不足。复查C 反应蛋白177.90 mg/L。复查胸部CT 提示:(1)双肺病灶较前缩小,左前纵隔Ⅵ组淋巴结影进一步增大,其余淋巴结影继续缩小; (2)心包少量积液较前增多 (图3)。入院后第45天加用莫西沙星治疗,当天晚上体温正常。本次入院痰未培养出曲霉菌,且考虑伏立康唑无效,给予停用,此后再无发热。于11月15日带莫西沙星0.4口服 (1次/d)出院维持治疗。分别于2017年12月14日及2018年1月24日复查胸部CT 提示肺部病灶基本吸收,纵隔淋巴结包括Ⅵ组淋巴结较前明显缩小 (图4)。最终诊断考虑为洋葱伯克霍尔德菌所致的肺部及淋巴结坏死性炎症。2018年、2019年电话随访2次均未复发。

图2 2017年10月23日胸部CT 示肺结节缩小,Ⅵ组淋巴结仍增大

图3 2017年11月3日胸部CT 示肺部结节明显缩小,Ⅵ组淋巴结增大

图4 2018年1月24日胸部CT 示肺部结节及纵隔淋巴结基本吸收

1.2 文献检索 以 “洋葱伯克霍尔德菌”“肺炎”“社区获得性”为关键词,通过中国知网、万方医学网和维普数据库检索所有中文文献,以“Burkholderia cepacia” “Community-acquired”“pulmonary”检索Pub Med 英文文献,检索范围为1999年至今所有公开发表的文献,排除综述及重复发表的文献,最后筛选出14篇文章[1-14],报道了19例没有慢性肉芽肿病和肺囊性纤维化的社区获得性肺洋葱伯克霍尔德菌感染患者(编号1～19)。

1.3 方法 结合本例患者 (编号20),总共有20例。分别从年龄、肺部基础疾病、免疫状态、累及脏器、确诊手段、治疗、预后等因素进行统计分析。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示,影响因素采用Pearson相关性分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

20例患者的一般资料、临床表现、治疗转归见表1。

2.1 一般资料 20例患者中,男14例,女6例,年龄范围为25～81岁,平均年龄50.7岁。70.0%患者 (14/20)有基础疾病,其中20.0% (4/20)有免疫抑制病史,35.0% (7/20)有肺部基础疾病。全部患者都有肺部受累,合并肝脓肿1例,淋巴结脓肿2例,皮肤软组织脓肿2例。

2.2 临床表现 76.5% (13/17)患者出现发热,其中81.8% (9/11)表现为高热。25.0% (5/20)患者有明显的呼吸困难,直至进展成为ARDS。1例表现为腹膜炎为首发症状,可能和患者有肝硬化的基础疾病有关。其他非特异性症状包括咳嗽、咳痰等。

2.3 诊断 20例患者中有1例患者胸部CT 始终未见到明显的浸润性改变,1例患者表现为双肺弥漫性磨玻璃阴影,60.0%(1 2/2 0)患者在胸部CT 或病理改变中看到明显的肺脓肿或空洞形成;80.0% (8/10)表现为实变影,71.4% (5/7)合并有胸水,1例表现为双肺多发结节影。所有病例均经过微生物培养确诊,标本为痰1例,BALF 8例,肺活检组织培养3例,血5例,脓液6例,腹水2例。

表1 20例社区获得性洋葱伯克霍尔德菌肺部感染患者的临床资料

2.4 治疗 由于病情复杂,大多数患者先后经过了多种抗生素联合治疗,其中使用美罗培南4例,三代头孢菌素4例,喹若酮类药物5例,复方磺胺甲基异ロ恶唑1例,青霉素类4例,还有使用万古霉素2 例,利奈唑胺、磷霉素、强力霉素各1 例等。疗程为14～90 d。所有患者中13 例好转,7例(35.0%)死于本病。20例患者中有5例出现ARDS,其中4例最终死亡。

2.5 社区获得性洋葱伯克霍尔德菌感染预后的影响因素 为进一步分析20例患者预后的影响因素,进行了单因素分析。结果显示,患者年龄、是否合并有肺部基础疾病及免疫抑制、是否合并肺外器官播散不影响患者预后。见表2。

表2 洋葱伯克霍尔德菌感染的预后影响因素

3 讨论

笔者对文献进行了回顾,关于洋葱伯克霍尔德菌的报道绝大部分集中在肺囊性纤维化和慢性肉芽肿病的患者及部分水源污染导致的患者中。而非肺囊性纤维化患者中洋葱伯克霍尔德菌造成的坏死性肺炎病例报告甚少。

很多研究数据都显示下列情况为院内洋葱伯克霍尔德菌感染的易感因素:(1)年老体弱者,平均年龄为60.5岁; (2)88%左右的患者存在基础疾病;(3)82%的患者留置引流管;(4)几乎所有患者应用2种或2种以上的广谱抗生素;(5)住院时间较长,特别是入住ICU 患者; (6)在所有的感染患者中,病死率为11.2%左右[15-18]。而本组数据则表明社区获得性感染的洋葱伯克霍尔德菌的患者年龄相对较小,多为中青年发病,存在肺部基础疾病或免疫抑制的比例相对院内感染明显减少,但死亡率明显比院内感染高。并且经统计学分析,患者的年龄、肺部基础疾病、免疫状态、器官播散和该病患者的预后无明显相关性。仅仅发现当患者出现ARDS与患者的预后有明显的相关性。这可能和样本量太小有关,但也表明没有基础疾病和免疫状态正常的患者也可能出现严重的不良预后。这一点与院内获得性洋葱伯克霍尔德菌感染的高危因素是有明显不同的。考虑年轻患者及免疫状态正常的患者被该病原菌感染后,机体的免疫应答更明显,更多的炎症因子参与疾病的发展,对感染的炎症反应具有放大效应,加重病情的发展。本次报道的病例患者C反应蛋白就表现为异常升高,提示可能存在严重的炎症发应。另外这组病例继发ARDS 的比例高达25.0%,也提示炎症风暴存在的可能性,当然这一点有待更多研究证实。

院内洋葱伯克霍尔德菌感染绝大部分都是通过痰标本培养获得的,以肺部感染或留置导管部位的局部感染为主要的临床表现,很少表现为播散性病灶。而在本组病例中,社区获得性洋葱伯克霍尔德菌肺部感染主要表现为化脓性坏死性肺炎,其中有50%的患者同时合并有其他器官的脓肿,分别累及到皮肤软组织、腹腔、眼、肝脏、淋巴结,其中腹腔和皮肤软组织是比较常见的累及部位。本次报道的病例以纵隔、颈部、腋窝等多发淋巴结化脓性肿大为主要表现,之前未见报道过。仅Belchis等[6]在2000年描述了3例在非肺囊性纤维化患者出现了致命的伯克霍尔德菌所致肺炎的组织病理学特征,其中1例患者纵隔淋巴结也显示呈星状坏死性肉芽肿,淋巴结有洋葱伯克霍尔德菌生长。目前淋巴结脓肿的感染途径可能有2个:一是由肺部感染引流至纵隔淋巴结,经过静脉角至颈部淋巴结;还有一种可能是由于血液感染直接播散至纵隔和颈部淋巴结等全身各处淋巴结。结合本病有全身播散的特点,考虑后者的可能性更大,有待更充足的病理资料进一步证实。

本组绝大部分患者影像表现以肺部浸润影为主,部分可见空洞或坏死,另外比较常见的是实变影和胸腔积液。有1 例患者表现为双肺多发结节影,还有1例表现为双肺磨玻璃影,有5例很快发展为双侧白肺,出现严重的呼吸窘迫。如并发ARDS,患者的病死率大大增加。本组病例中5例出现ARDS,其中4例死亡,上述的统计结果也印证了这一点。

虽然洋葱伯克霍尔德菌在肺囊性纤维化患者中的重要性和严重性被发现由来已久,但是肺囊性纤维化患者的洋葱伯克霍尔德菌根除缺乏有效的管理策略[19]。据文献[16-18,20-23]报道洋葱伯克霍尔德菌具有很高的固有耐药,该菌对氨基糖苷类、一代及二代头孢菌素、抗假单胞菌青霉素、多黏菌素等呈固有耐药。院内获得性感染洋葱伯克霍尔德菌的耐药性研究很多,绝大多数分离的病原体药敏试验提示对碳青霉烯类抗生素亚胺培南的敏感性较低,耐药率为96.7%。对一代头孢菌素类抗生素头孢唑林的耐药率较高,为100%。对氨基糖苷类抗生素的耐药率均为96.7%。对三代(头孢他啶)和四代(头孢吡肟)头孢菌素类抗生素的敏感性较高,其敏感率分别为接近100%、96.7%。对氨苄西林和呋喃妥因的耐药率高达100%。对复方制剂哌拉西林/他唑巴坦和复方新诺明的敏感性较高[23]。而感染性疾病诊断与治疗指南推荐了针对洋葱伯克霍尔德菌的4种治疗性药物。这些药物包括米诺环素、多尼培南、美罗培南和头孢他啶[24]。El-Halfawy等[14]的研究测试了临床可用抗生素的组合,表明莫西沙星-头孢他啶能在人体达到的有效浓度抑制16个洋葱伯克霍尔德菌临床分离菌,加入低剂量的多黏菌素改善了联合的效果,特别是在模拟肺囊性纤维化呼吸分泌物的条件下。本组病例细菌药敏试验提示对大部分头孢类和青霉素类、亚胺培南、丁胺卡那、环丙沙星均耐药,仅对美罗培南、头孢他啶、左氧氟沙星、复方磺胺敏感。因该患者入院之初就选择莫西沙星抗炎并且疗效显著,所以维持莫西沙星治疗。而本组使用呼吸喹若酮类药物治疗的病例疗效均较好,未见死亡报道。本次报道的病例治疗2周后停药很快复发,继续使用依然有效,最后疗程长达3个月。考虑淋巴结脓肿的难治性,延长疗程是很有必要的。但是相对于其他常见的引起淋巴结脓肿的病原体,洋葱伯克霍尔德菌引起的淋巴结脓肿相对不容易破溃形成窦道,并较容易愈合,全身抗生素给药就可以达到明显效果。对于深部脓肿,建议早期并不一定需要采取外科手段比如脓肿切除或者引流等创伤大的手术。

综上所述,与院内获得性肺部感染相比,社区获得性洋葱伯克霍尔德菌肺部感染患者的基线情况可能更好;但却更多的表现为全身播散性改变,且发展更为迅速,容易引起严重的ARDS 和弥散性血管内凝血,死亡率更高;除了复方磺胺甲基异ロ恶唑、头孢他啶及美罗培南以外,喹若酮类药物治疗本病效果较肯定。对洋葱伯克霍尔德菌引起的深部淋巴结脓肿持续治疗3个月以上是必要的。

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