皂芥二陈汤联合来氟米特治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎疗效及对血清IL-33、BMP-2、GM-CSF的影响

李树岗,宋远瑛

(1.湖北省武汉市第一医院，湖北 武汉 430064；2. 湖北省中医院，湖北 武汉 430000)

类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis,RA) 是一种以关节软骨侵蚀为主要表现的全身性自身免疫性疾病，致残率高，属难治之症。现代医学认为，RA病理机制为关节滑膜的慢性炎症增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节畸形和功能丧失[1]。考虑到滑膜炎症的持续存在是RA病情发展的关键，故西医临床治疗关键是在尽可能短的时间里消除滑膜炎症，以达到控制症状、恢复生理功能、防止结构破坏、提高日常生活能力的目的[2]。来氟米特作为一种新型的免疫调节剂，在抗炎、保护机体免疫功能、减少骨关节破坏等方面效果良好[3]，但来氟米特可引起一过性的谷丙转氨酶升高和白细胞下降等不良反应，单纯用之效果不甚理想。近年来，中医药治疗RA取得了较大的研究进展，相关研究表明，中医药治疗RA能有效减轻患者痛苦，提高患者生活质量，改善西药治疗的依从性，减少不良反应[4]。本次研究笔者选择痰瘀痹阻证RA患者为研究对象，在来氟米特治疗的基础上加用皂芥二陈汤内服进行协同治疗，效果满意，现报道如下。

1 资料和方法

1.1诊断标准 中医诊断符合《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[5]中有关痰瘀痹阻证RA的标准。主症：①关节局部肤色晦暗；②关节肿痛日久不消；③有皮下结节。次症：①关节僵硬变形；②关节肌肉刺痛胀；③唇暗；④面色黯黧；⑤活动不利，舌质紫暗，苔腻，或有瘀斑，脉沉细涩或沉滑。具备主症2项，或主症1项+次症2项，结合舌、脉即可诊断。西医诊断符合《类风湿关节炎的诊断与治疗骨科专家共识》[6]中有关RA的诊断标准。

1.2纳入标准 ①年龄30～60岁，病程≥6个月，晨僵时间≥60 min；②符合上述诊断标准；③肿胀关节数≥3个；④对称性关节炎，皮下出现结节；⑤X射线显示无骨侵蚀改变；⑥血清类风湿因子(RF)检测阳性；⑦膝关节超声显示有滑膜炎症；⑧红血细胞沉降率(ESR)≥30 mm/h；⑨患者自愿参加临床试验，签署知情同意书，经过培训参与本研究。

1.3排除标准 ①辨证为其他中医证型者；②入组前3个月曾接受过药物注射、膝关节腔穿刺治疗或非甾体类抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药治疗者；③已出现关节畸形的晚期者；④有活动性感染患者；⑤膝关节局部有新鲜或陈旧创伤病史者；⑥恶性肿瘤者；⑦合并痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等影响关节功能的疾患者；⑧合并肝肾功能不全、免疫系统疾患者；⑨妊娠期、哺乳期女性。

1.4一般资料 选择2018年1月—2019年6月武汉市第一医院收治的120例RF患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组60例，男35例，女25例；年龄30～60(43.6±2.4)岁；病程(3.25±0.14)年(6个月～10年)；BMI(22.39±1.65)kg/m2；关节功能分级：Ⅰ级26例，Ⅱ级18例，Ⅲ级16例。观察组60例，男32例，女28例；年龄30～60(43±3.1)岁；病程(3.30±0.11)年(6个月～12年)；BMI(22.45±1.73)kg/m2；关节功能分级：Ⅰ级29例，Ⅱ级17例，Ⅲ级14例。2组患者的一般资料经统计学分析差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。治疗过程中，对照组脱落4例，观察组脱落4例；本研究经我院医学伦理委员会批准(W202012-1)。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 患者给予来氟米特片(上海欣凯易创医药有限公司，国药准字H20000550，规格：10 mg/片)口服，初始3 d 50 mg/d，之后随病情斟酌减量；旭痹片[辽宁上药好护士药业(集团)有限公司，国药准字Z20044066，规格0.5 g/片]口服，每次4片，每日3次。连续治疗2周。

1.5.2观察组 患者在对照组治疗基础上给予皂芥二陈汤口服，处方：皂角12 g，白芥子6 g，姜半夏9 g，白茯苓30 g，陈皮9 g，土贝母8 g，胆南星9 g，丹皮9 g，秦艽15 g，鳖甲10 g，莪术10 g，山慈菇6 g，僵蚕10 g，生龙牡各30 g，甘草6 g。随证加减：关节麻木疼痛而无定处者加白附子9 g；瘀血甚者加入丹参15 g、鸡血藤30 g；腰膝酸软甚者加入炒杜仲15 g、桑寄生12 g；郁热甚者加丹皮12 g；脾虚甚者加入薏苡仁15 g、炒白术15 g；情志不畅甚者加入柴胡10 g、白芍30 g。 1剂/d，水煎服，连续服用12周。

1.6观察指标 ①临床表现：记录并比较2组患者治疗前后的晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数，疼痛采用视觉模拟评分法(VAS)进行评定，依据痛感程度轻重给予0～10分，评分越高表明疼痛程度越严重。②病情程度：治疗前后应用类风湿关节炎患者疾病活动性评分(DAS28评分)[7]评价病情。DAS28评分以28个关节计分，包括双手近端指间关节、双手掌指关节各10个，双肩关节、双腕关节、双肘关节、双膝关节各2个，DAS28=0.56×压痛关节数+0.28×肿胀关节数+0.7×ln(ESR)+0.014×患者健康状况评分。依据DAS28数值不同分为疾病得到缓解(DAS28≤2.6)、疾病低活动度(2.65.1)。③凝血功能：治疗前后采用全自动血凝分析仪(日本Sysmex，CA-7000型)检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、血小板计数(Plt)、血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平。④炎性因子及类风湿因子：治疗前后用全自动血沉仪以魏氏法检测ESR；用免疫速率散射比浊法测定血清中RF水平；采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-33(IL-33)、骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平，试剂盒由上海北加生化试剂公司提供，操作严格按照说明书进行。⑤比较2组临床疗效。⑥记录用药过程中出现的不良反应。

1.7疗效评定标准 参照《中医内科病证诊断疗效标准》[8]制定。显效:治疗后关节活动基本正常，不影响工作、生活，症状消失或基本消失，实验室检查正常；好转：实验室检查有改善，症状明显好转；无效:各方面未见变化。

1.8统计学方法 采用SPSS 25. 0统计学软件分析数据，计数资料比较采用2检验，计量资料数据均以均数±标准差表示，比较行独立样本t检验。检验水准α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者临床症状情况比较 与治疗前比较，2组治疗后晨僵时间明显缩短，压痛关节数、肿胀关节数明显减少，且观察组各指标改善情况明显优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组类风湿关节炎患者治疗前后临床症状情况比较

2.22组患者关节疼痛VAS评分、疾病活动度DAS28评分比较 与治疗前比较，2组治疗后关节疼痛VAS评分、疾病活动度DAS28评分均明显降低(P均<0.05),且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组类风湿关节炎患者关节疼痛VAS评分、疾病活动度DAS28评分比较分)

2.32组患者凝血功能比较 与治疗前比较，2组患者治疗后凝血功能指标APTT、TT、PT、Plt未见明显变化(P均>0.05)，FIB、D-D水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组FIB、DD水平明显低于对照组(P均<0.05) 。见表3。

2.42组患者血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平比较 与治疗前比较，2组患者治疗后血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05) 。见表4。

2.52组患者临床效果比较 观察组总有效率为93%(52/56)，显著高于对照组的73%(41/56)，差异有统计学意义(2=7.669，P<0.05)。见表5。

2.62组不良反应 患者治疗过程中未见严重不良反应，观察组出现腹泻3例，脱发1例，不良反应发生率为7%(4/56)；对照组出现腹泻5例，肝酶升高2例，脱发1例，不良反应发生率率为14%(8/

表3 2组类风湿关节炎患者凝血功能比较

表4 2组类风湿关节炎患者血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平比较

表5 2组类风湿关节炎患者临床效果比较

56)，2组均症状轻微，不影响治疗进程，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

RA属于中医学“历节风”“痹证”“尪痹”的范畴，临床多见患者因肝肾、气血、营卫亏损,风寒湿邪外扰而发，若痹病日久,气机升降异常,气血瘀闭,甚至郁而化热，痹阻经脉而血瘀，加之脏腑功能失调，气化不利，水液代谢障碍，水液停聚成痰，痰瘀互结，阻于筋脉关节，致使筋脉失养，又可经络气机阻滞，气血运行不畅而致关节肿胀疼痛僵硬、肢体屈伸不利，痰瘀凝聚，久聚不散，形成皮下结节[9]。正如《临证指南医案》中所云:“经以风寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留着，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络。”可见，RA为本虚标实之证，虚与邪是病理基础，痰和瘀是病理产物。急性期治疗应以化痰通络、活血行瘀为要。本研究结果显示，皂芥二陈汤联合来氟米特协同干预的患者晨僵时间、压痛关节数、肿胀关节数、关节疼痛改善更为明显，患者的病情控制情况更好，不良反应发生率相对较低。说明与单纯口服来氟米特相比，采用皂芥二陈汤联合来氟米特协同干预更利于促进RA患者的病情恢复，控制病情进展，且能一定程度上减少来氟米特所产生的不良反应。分析原因可能在于以下几点：一是本研究采用较为安全的中药，辨证组方。皂芥二陈汤符合RA患者“痰瘀痹阻”的病机特点，药证相应，其方中皂角功可消肿散结、托毒外出；药理研究证实，皂角刺具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤等多种药理活性，可起到消炎、镇痛作用[10]；白芥子豁痰利气、通络行气，二者合为君药；半夏辛温性燥，善能燥湿化痰，且又和胃降逆；茯苓健脾渗湿，渗湿以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；药理研究发现，茯苓的有效成分能拮抗炎症细胞浸润，降低关节滑膜增生程度，延缓骨质和关节软骨吸收进程[11]；陈皮可理气行滞，又能燥湿化痰；贝母可降逆下气、化痰散结；胆南星清热化痰；莪术化瘀通络；药理研究认为，莪术能够显著下调关节液内炎症细胞因子水平，有助于加快关节软骨修复进程[12]；考虑到痰瘀痹阻证RA患者多病程久，关节骨骱，漫肿难消，且出现脊背僵痛不舒、转侧俯仰受限，需借僵蚕等虫类药穿透筋骨，增强走窜搜剔之功，达到祛浊逐瘀之效，方可使邪去正复，以上共为臣药。考虑痰瘀痹久易生热灼津，加入丹皮清解郁热；研究发现，丹皮酚是有效的滑膜成纤维细胞体外生长的调节剂，且具有抗炎活性[13]；秦艽药性润而不燥，可祛风湿、止痹痛；研究发现，秦艽中分离出来的中药单体化合物龙胆苦苷具有保肝、抗炎、松弛平滑肌、抗氧化作用，其能通过抑制白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症介质表达而抑制炎症，改善大鼠足肿胀，预防关节损伤，减弱结构损伤进展[14]。鳖甲功在软坚散结、滋阴潜阳；山慈菇散结解毒；生龙牡镇惊安神、软坚散结，以上均为佐药；甘草健脾和中、调和诸药，为使药。诸药合用，共奏化痰散结、通络止痛之功。二是来氟米特是一种新型的免疫调节剂，不仅具有抗炎镇痛作用，而且可保护机体免疫功能、减少骨关节破坏。因此，二者协同作用能显著提高治疗效果，可显著抑制类风湿的活动，较单纯应用来氟米特效果更好。本研究中单纯用来氟米特有2例出现肝酶升高，而观察组不良反应相对较少，未见肝酶升高者，推断加用皂芥二陈汤能一定程度上减少来氟米特所产生的肝脏损伤不良反应，这可能与皂芥二陈汤组方中药物的肝保护作用有关。如动物实验研究发现，白芥子能改善肝纤维化大鼠的肝功能，发挥肝保护作用[15]；秦艽中的中药单体化合物龙胆苦苷亦具有保肝作用[16]；山慈菇的有效成分具有免疫调节作用，能显著改善肝功能[17]。

结合大量基础研究来看，虽然RA的发病机制尚不完全明确，但是RA患者均具有滑膜炎症，对称性和侵蚀性的多关节的炎症浸润是RA的主要特点，且随着炎症增生肥厚，聚集大量炎症细胞并产生大量细胞因子，生成血管翳，这是其基本的病理改变。另外，炎症因子可以促进破骨细胞的活性，促进机体骨吸收，抑制骨形成，由此引起的软骨及周围组织破坏是导致关节畸形和功能丧失的主要原因。不仅如此，炎症刺激还可导致血小板异常活化，激活滑膜内凝血系统，诱发关节局部或全身凝血-纤溶系统功能紊乱[18]。IL-33是IL家族因子之一，能导致纤维细胞分泌的嗜酸粒细胞趋化因子增加并促进关节炎病情加重，诱发关节炎性病变及骨质破坏[19]；GM-CSF在机体自身免疫紊乱和炎症反应中发挥着重要作用，作为促炎性细胞因子参与了RA的发展[20]；FIB是凝血过程中的主要蛋白质，其于炎症过程可见明显升高，激活凝血-纤溶系统，促使RA患者纤维蛋白大量沉积及微血栓的形成，进而导致D-D水平的升高，而D-D是用来衡量血栓性疾病纤溶亢进的敏感指标[21]。可见，炎性细胞因子参与关节破坏过程，且炎症反应与凝血功能障碍贯穿整个发病过程，而IL-33、GM-CSF含量与炎症相关，FIB、D-D则与凝血功能相关。本研究结果显示，痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、GM-CSF、FIB、D-D含量异常升高，而皂芥二陈汤联合来氟米特协同干预的患者血清中FIB、D-D、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平均降低更明显，说明皂芥二陈汤联合来氟米特协同干预更利于改善RA患者的凝血功能，且利于下调血清中IL-33、GM-CSF水平以减轻关节炎症损伤；另外，基础研究已发现，BMP-2是重要的骨修复因子，参与人体成骨细胞分化[22]，二者协同能通过干预BMP-2水平而调控骨重建过程，初步推断这是观察组收效良好的重要原因。

综上所述，皂芥二陈汤联合来氟米特治疗痰瘀痹阻证RA收效理想，凸显出中西医结合治疗相互为用的优势与特色，但相关机制仍值得进一步探讨，本研究用药安全性相对较高，值得进一步深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。