骨髓造血干细胞移植后肾损伤研究进展

吕佳璇综述 李月红审校

造血干细胞移植术(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是治愈恶性血液病的唯一方法，主要包括3种类型：自体造血干细胞移植、清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植。HSCT后可出现急性和慢性肾脏损伤，可累及肾小球(表现为蛋白尿)、小血管[表现为高血压、血栓性微血管病(TMA)]及肾小管间质损害。肾损伤的危险因素因HSCT种类、治疗方案的不同而有所区别。常见的肾损伤原因包括化疗药物的使用、放射治疗、败血症、肾毒性药物的使用、肝窦阻塞综合征、TMA及移植物抗宿主病(GVHD)等[1]。

1 HSCT后急性肾损伤

急性肾损伤(AKI)是造血干细胞移植术后常见的早期并发症，影响患者的长期生存率，移植后第10～21 d是AKI的高发时间，发病率约为33%[2-4]。AKI的风险与其预处理方案有关，清髓性方案发生AKI的几率较非清髓方案大，异基因移植比自体移植几率大。Ando等[5]发现清髓性方案发生AKI的几率为62%～66%，非清髓性为40%～48%，自体移植为10%～19%。AKI是造血干细胞移植术后死亡的独立危险因素，清髓性异基因移植后发生AKI者病死率高达54%，非清髓性移植后AKI病死率为48%～50%，自体移植后AKI病死亡率为11%～20%。HSCT后发生AKI最常见的原因是急性肾小管坏死、钙调磷酸酶抑制剂的毒性和肝窦阻塞综合征[6-7]。少见的原因有肿瘤溶解综合征、TMA和GVHD。

1.1 急性肾小管坏死 急性肾小管坏死常见于全血细胞减少的脓毒症患者，与应用肾毒性药物有关，其机制包括直接肾损伤及药物过敏反应引起的急性间质性肾炎，如两性霉素B、氨基糖苷类、阿昔洛韦等药物。供体与受体ABO血型不合引起溶血、血红蛋白尿也可引起肾小管坏死[2]。充分分离移植物红细胞，加强水化、利尿等可预防AKI的发生。

1.2 钙调磷酸酶抑制剂毒性 环孢霉素等钙调磷酸酶抑制剂可以通过激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统，引起肾小球入球小动脉和出球小动脉血管收缩，肾脏血流量和肾小球滤过率下降，临床表现为高血压及血肌酐升高，与剂量有关。原因与氧化应激、内皮细胞损伤、扩血管物质减少(如前列腺素和一氧化氮)及缩血管物质增加(如内皮素和血栓素)有关[8]。应用钙离子通道阻滞剂可防止肾脏血管收缩，急性环孢霉素肾损伤在停用后肾功能可恢复正常。

1.3 肝窦阻塞综合征(SOS) 临床表现类似于肝肾综合征，几乎仅见于清髓性造血干细胞移植术后，非清髓性方案一般不发生。欧洲骨髓移植协会报道其发病率从2%升高至31%[9]。病因主要由于炎性因子的释放、谷胱甘肽的耗竭等因素导致肝细胞的坏死、纤维化，从而引起肝小静脉/肝窦的纤维化及狭窄，进而出现肝损伤(如渐进性高胆红素血症)，如有败血症等则肾衰竭发生几率加大。血浆胆红素大于120 μmol/L(7 mg/dl)提示血液透析的风险高，尿常规可发现棕色颗粒管型，与胆红素毒性有关。肾功能可预测SOS的预后，研究发现肾功能正常的患者病死率为17%，肌酐中度升高的患者病死率为37%，需要透析的患者病死率高达84%，积极治疗肝脏病变可缓解肾脏损伤。

1.4 急性移植相关的TMA 其病理学特征是内皮细胞肿胀，毛细血管袢和小动脉内纤维蛋白血栓形成，红细胞破碎及肾小球和小动脉脉管壁增厚[10]。尚不清楚TMA是移植的直接并发症还是GVHD、感染或药物毒性的表现。最近的研究还支持移植可以掩盖未诊断的替代性补体途径突变，从而导致非典型溶血性尿毒症综合征。补体因子H、补体因子I、补体因子B、MCP/CD46和C3中的突变约占已知突变的50%。当与GVHD相关时，患者通常对激素抵抗，并且可能激活替代性补体途径，因此可以接受补体阻滞治疗。

1.5 急性移植物抗宿主病(aGVHD) 肾脏是急性移植物抗宿主病的靶器官之一，主要机制是T细胞介导对肾小管、肾小动脉的免疫损伤。aGVHD是AKI发生的独立危险因素[11]，aGVHD时尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿素氮水平明显升高，而尿蛋白及肌酐水平维持稳定，用NAG、尿素氮水平可预测aGVHD肾损害程度。

1.6 诊断 HSCT后急性肾损伤分级采用2002年由急性透析质量开发协作组(ADQI)提出的AKI分级—RIFLE标准。根据血肌酐、肾小球滤过率(GFR)和尿量的变化，将AKI 按临床严重程度及预后分为5 期：1 期风险期(R)、2 期损伤期(I)、3 期衰竭期(F)、4期功能丧失期(L)、5期终末期肾病期(ESKD)。R、I、F 期为3 个等级，L 和E期为预后级别，RIFLE标准有助于早期发现HSCT患者的AKI，见表1。

表1 肾损伤分级的RIFLE诊断标准

一项关于异基因造血干细胞移植患者发生AKI的调查发现，大部分AKI患者不需要透析治疗，需要透析治疗的AKI患者其病死率接近80%[12-13]。AKI相关病死率与不同的HSCT类型有关，1 000 d内清髓性异基因移植、非清髓性异基因移植及自体移植与AKI相关的病死率分别为54%、48%和11%[14]。不同类型的血液病(如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、淀粉样变、再生障碍性贫血等)，预处理方案基本一样，AKI发病率未见报道有明显区别，肾功能损害与预处理强度可能有关。

2 HSCT后慢性肾脏病

HSCT术后慢性肾脏病(CKD)的发病率为27.8%，自体移植术后CKD的发病率为25.2%[15]。一项研究表明异基因造血干细胞移植术前患者平均肾小球滤过率(eGFR)为105.7 ml·min-1·1.73 m-2，HSCT后1年GFR平均下降32.9 ml·min-1·1.73 m-2，第12个月为78.7 ml·min-1·1.73 m-2，第24个月为77.4 ml·min-1·1.73 m-2。与异基因造血干细胞移植术相比，自体造血干细胞移植术后GFR下降幅度较小，移植前平均GFR为107.4 ml·min-1·1.73 m-2，12个月时平均为90.5 ml·min-1·1.73 m-2，24个月时平均为88.8 ml·min-1·1.73 m-2[15]。

HSCT后发生CKD的危险因素包括AKI、急性和慢性GVHD、移植类型(异基因移植或自体移植)、性别、年龄(儿童或成人)、放射性肾炎、暴露模式(单次剂量或分次剂量)、基础肾功能、长期使用环孢霉素、移植后使用肾毒性药物(氨基糖苷类药物、两性霉素B、万古霉素)、SOS等[14,16]。

2.1 放射性肾炎 放射性肾炎主要表现为急性或慢性血栓性微血管病，发病几率与辐射剂量有关[13，17]。研究表明，低于17 Gy的辐射量不会引起CKD，大多数CKD患者都接受超过20 Gy的辐射剂量。60例接受全身照射(TBI)的HSCT患者，2年随访时发现34例(56.7%)肾小球滤过率下降>20%，其中大部分接受的是全身照射，平均GFR>80 ml/min， 26例没有接受TBI，平均GFR>100 ml/min。另一研究发现，33例接受TBI(放射量12 Gy)的患者中， 2例在HSCT 2年后血肌酐处于高水平。

2.2 血栓性微血管病(TMA) TBI、钙调磷酸酶抑制剂、高剂量烷化剂、移植物抗宿主病等可引起TMA的发生，其机制为：(1)补体通路异常导致内皮细胞损伤，补体因子H相关的基因突变与溶血性尿毒症的发生有关。研究发现6例HSCT后出现TMA的患者，5例发现了补体因子H相关基因的杂合缺失[1,18]。(2)感染是诱发或促进因素，最常见的致病体是曲霉属和巨细胞病毒[19]。TMA体征和实验室检查与HSCT后临床表现有较多重叠，如贫血、血小板减少和AKI等，因此诊断较难[18,20]。TMA常在HSCT后20 d和100 d出现[1]，表现为渐进性血小板减少性微血管病性溶血、轻度蛋白尿和/或血尿、血肌酐中度升高。肾脏组织学检查可见肾小球系膜溶解、坏死性小动脉和肾小球病变，肾小球和肾小动脉血栓形成[20]。部分患者高血压、肌酐升高(通常>2.5 mg/dl或220 μmol/L)持续存在，有的进展至终末期肾病。

血浆置换对HSCT后血栓性微血管病的疗效欠佳[21]，因TTP-HUS多与药物或辐射有关，而经典TTP是ADAMTS-13蛋白酶缺乏所致。TMA往往与钙调磷酸酶的毒性有关，应停止使用，使用赛尼哌和依库珠单抗有一定疗效[22]。通过屏蔽肾脏、分次TBI、替换环磷酰胺、预处理方案中避免使用肾毒性药物(如铂类)、强力水化等可减少TMA发生。

2.3 钙调磷酸酶抑制剂毒性 慢性钙调磷酸酶抑制剂毒性会引起肾小管间质、血管的特征性改变(条纹纤维化)[23-24]，肾活检病理表现为肾小球缺血、局灶节段性硬化、肾小管萎缩空泡变性、肾间质纤维化和小动脉闭塞等，低剂量和高剂量均可导致肾脏特异性损害，高剂量短时间内就可以导致肾脏病变[25]，低剂量常发生在因GVHD需要长期治疗的患者。用环孢霉素的患者肾小球滤过率下降35%～45%，钙调磷酸酶抑制剂与两性霉素B联合使用引起肾血管收缩的程度更大。有报道血管紧张素转化酶抑制剂(如氯沙坦)可以缓解肾间质纤维化，钙离子通道阻滞剂可以扩张肾小球动脉，鱼油、己酮可可碱、血栓素合成酶抑制剂等有一定效果。

2.4 慢性移植物抗宿主病 常表现为肾病综合征，与免疫抑制降低有关，通常认为与T细胞和B细胞的异常调节、细胞因子及自身抗体的高表达相关。最常见的病理类型为膜性肾病和微小病变性肾病[26]，少数报道为局灶节段性肾小球硬化症[27]。有报道42例患者在HSCT后8～14个月发生肾病综合征，肾脏病理60%为膜性肾病，22%为微小病变。激素或抗B细胞治疗(如利妥昔单抗)有效[28]，但也有部分患者进展到终末期肾病。

66%的非清髓性HSCT患者GFR下降25%，HSCT后发生终末期肾病的几率较普通人群增高16倍，需要透析治疗者占2%～5%。白血病复发、全相合或单倍体移植、二次移植对肾脏影响目前无相关报道。骨髓移植围手术期如出现AKI预后差，常合并其他重要脏器的损伤，存活期相对较短。

3 小结与展望

HSCT术后急性肾损伤的发病率与移植类型有关，清髓性异基因移植较自体移植高，病因主要有肾小管坏死、钙调磷酸酶抑制剂毒性、肝窦阻塞综合征和急性GVHD。移植后慢性肾脏病与全身辐射、血栓性微血管病、钙调磷酸酶抑制剂毒性和慢性GVHD等有关。GVHD相关肾损伤主要表现为肾病综合征，病理类型以膜性肾病及微小病变性肾病多见。