利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的临床效果与安全性

郑琳琳，许学杰，李冰，吴伟丹

作者单位:351100 福建省莆田市，莆田学院附属医院

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL) 属于一类罕见结外淋巴瘤，主要发生于脑部、脊髓、眼部或者软脑膜，具有较高的恶化程度［1］。该病发病急，进展较迅速，患者症状主要表现为头晕头痛、恶心呕吐、视力改变、肢体偏瘫、意识障碍及精神异常等，病死率较高［2］。大剂量甲氨蝶呤联合全脑放疗是目前临床治疗PCNSL 的基础方法，但患者在治疗的过程中出现较多的不良反应，远期效果多不够理想，患者多死于疾病进展期。随着临床不断深入研究PCNSL，该病的治疗方法也在逐渐改进，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤在PCNSL 治疗中体现出独特的优势，对减少不良反应、延长患者生存期有积极的意义。本研究观察利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗PCNSL 的临床效果与安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年6 月－2020 年7 月莆田学院附属医院收治的24 例PCNSL 患者临床资料。资料纳入标准:均经头颅CT、磁共振成像及病理检查确诊;于本院完成4 个以上的化疗周期;神志清晰，沟通能力良好;临床资料完整。排除存在严重肝肾、心肺功能障碍与伴发其他神经系统疾病或脑血管疾病患者。按照治疗方案不同分为联合组与对照组，各12 例。联合组男7 例，女5 例;年龄37～76(55.79 ±5.21) 岁;病程2～6(3.78 ±0.25) 个月。对照组男8 例，女4 例;年龄36～76(55.41 ± 5.68) 岁;病程1～6(3.46 ±0.16) 个月。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组予大剂量甲氨蝶呤联合全脑放疗治疗，甲氨蝶呤注射液［Pfizer(Perth) Pty Limited 生产，注册证号H20140206，规格:500 mg/20 ml］剂量3 g/m2静脉注射;全脑放疗单次剂量1.8～2.0 Gy，每周5 次。

观察组予利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗，甲氨蝶呤用法用量同对照组;利妥昔单抗注射液［Roche Diagnostics GmbH 生产，注册证号J20170005，规格:500 mg/50 ml］每周剂量375 mg/m2，每次用药后12 h 予四氢叶酸钙行解毒治疗。以1 个月为1 个治疗周期，2 组均治疗6 个周期。

1.3 观察指标与疗效评定标准［3－4］比较2 组患者近期疗效，治疗前后健康调查简表(SF－36，包括生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康共8 个维度，每项总分100 分，得分越高，说明患者生活质量越好) 评分差异及不良反应(消化道反应、肝肾功能异常、口腔溃疡、贫血) 发生情况。

近期疗效评定参照RECIST 1.1 标准:完全缓解(CR):可见的肿瘤病变完全消失，维持＞4 周;部分缓解(PR):肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小≥50%，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持＞4 周;稳定(SD):肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积缩小＜50%，或增大≤25%，无新病灶出现，维持＞4 周;进展(PD):肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横经的乘积增大＞25% 或新病灶出现。计算客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以表示，组间比较应用t检验;计数资料以频数/率(%) 表示，组间比较应用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 联合组客观缓解率为75.00%，高于对照组的33.33%，差异有统计学意义(χ2=4.196，P=0.041) 。见表1。

表1 2 组患者近期疗效比较 ［例(%) ］

2.2 SF－36 评分比较 治疗前，2 组患者SF－36 各项评分比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后，2 组SF－36 各项评分均较治疗前升高，且观察组升高的程度大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01) 。见表2。

表2 2 组患者治疗前后SF－36 评分比较 (，分)

表2 2 组患者治疗前后SF－36 评分比较 (，分)

2.3 不良反应比较 2 组各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05) 。见表3。

表3 2 组患者不良反应比较 ［例(%) ］

3 讨论

由于中枢神经系统中不存在淋巴结组织，所以目前临床尚未明确PCNSL 的确切病因，但认为EB 病毒感染、淋巴结或淋巴结外的B 细胞被激活发生间变、凋亡基因呈高表达等是PCNSL 发生的重要原因［5－6］。临床认为，PCNSL 治疗的目标应是最大限度延长生存期及降低疾病对生活质量的影响，安全、有效的治疗方案对于PCNSL 患者而言意义重大。

甲氨蝶呤属于抗叶酸类抗肿瘤药，可通过对二氢叶酸还原酶的抑制而干扰肿瘤细胞DNA 的生物合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂繁殖［7］。全脑放疗是针对脑部多发转移瘤的治疗方法，主要对整个脑组织进行照射，能够有效缓解PCNSL患者出现颅内压增高症状［8］。但全脑放疗会对周围正常脑组织造成一定的损伤，增加了患者放疗后神经毒性。大剂量甲氨蝶呤联合全脑放疗的方式治疗，虽可取得一定的效果，但有研究表明，PCNSL 患者年龄＞60 岁情况下，经该治疗方案治疗后，其无进展生存期在仅为12～16 个月［9］。说明年龄是影响大剂量甲氨蝶呤联合全脑放疗治疗PCNSL 临床疗效的重要因素，随着年龄的增长，患者治疗效果越差。另有研究证实，60 岁以上PCNSL 患者采取大剂量甲氨蝶呤联合全脑放疗的方案治疗后，其不良反应的发生率是60 岁以下患者的2～5 倍［10］。这说明患者年龄越大，甲氨蝶呤联合全脑放疗给其带来的不良反应也越多。种种因素均限制了甲氨蝶呤联合全脑放疗在PCNSL 中的应用。

利妥昔单抗是一种抗CD20 的单克隆抗体，CD20 是B 细胞的免疫细胞表现上的物质，利妥昔单抗能够与B 细胞表面的抗原结合，通过靶向CD20 抗原而诱导B 细胞凋亡，进而阻碍淋巴瘤肿瘤细胞的生长和扩散，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而实现抗肿瘤的治疗效果［11］。利妥昔单抗可在一定程度上降低人体血脑屏障的阻碍作用，促进中枢神经系统药物治疗浓度的增加，使药物对肿瘤细胞的控制作用增强，从而实现靶向治疗［12］。同时，随着医疗技术不断进步，PCNSL 治疗相关研究获得较大突破。相关研究显示，利妥昔单抗的应用不仅能够提升患者临床治疗效果，在改善、提升PCNSL 患者生活质量方面亦具有重要意义［13］。这与其相较传统方案，有较低的不良反应发生风险存在一定关联。甲氨蝶呤早期不良反应主要有恶心和腹部不适等胃肠道反应、溃疡性口腔炎以及白细胞减少等;部分患者会出现肝功能检查结果异常，这与该药物的骨髓抑制作用有关。而全脑放疗在控制肿瘤细胞的同时，也会对脑正常组织或细胞有一定的抑制作用，会使PCNSL 患者产生较大不良反应。这使得甲氨蝶呤联合全脑放疗引发的不良反应成为影响患者疗效的独立危险因素，从而限制了该治疗方案的可行性。而患者在首次应用利妥昔单抗时，可能会出现发热、寒战、皮疹、呼吸困难等，第二次用药时相关不良反应的发生率一般会明显降低。当然，利妥昔单抗也有一定的肝脏毒性，主要因为利妥昔单抗可导致B 细胞溶解，使乙肝病毒激活，从而引起肝细胞坏死或爆发性肝炎［14］。但由于利妥昔单抗具有靶向治疗的作用，可减少对机体正常组织的损伤，所以也会进一步降低全身不良反应的发生几率［15］。

本研究结果显示，联合组客观缓解率为75.00%，高于对照组的33.33%(χ2=4.196，P=0.041) ;治疗后联合组SF－36 8 个维度的评分均高于对照组(P＜0.01) ;2 组各项不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05) 。这与单欣［14］的研究结果相一致，提示利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗PCNSL患者近期疗效确切，对提升患者生活质量有积极影响，且药物安全性佳，不会增加不良反应发生风险。

综上所述，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果佳，安全性高，可明显改善患者生活质量，值得临床推广应用。