黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变气虚血瘀证Meta分析

周萍，郑承红，2

1 湖北中医药大学 湖北武汉 430065

2 武汉市中医医院 湖北武汉 430014

糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，是指在糖尿病诊断之时或之后出现的神经病变，发病率为30%～90%，临床表现为肢体麻木、疼痛，肌肉无力和萎缩以及腱反射减弱或消失等[1-2]。其发病机制尚不明确，普遍认为其发生与代谢紊乱、血管病变、神经生长因子减少、自身免疫功能、遗传因素以及血液流变性改变等多种因素相互作用有关，西医治疗缺乏特异性，以控制血糖，营养、修复神经，抗氧化应激，改善微循环，改善代谢紊乱等治疗为主，常运用甲钴胺、依帕司他、贝前列腺素钠等药物[1]，其治疗副作用较多。现已有较多黄芪桂枝五物汤治疗DPN（气虚血瘀证）的临床试验，且在治疗上具有优势，本文通过文献检索，对黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变（气虚血瘀证），从临床疗效、神经传导速度、空腹血糖、餐后2h血糖方面进行分析，并对其安全性进行评价，为临床运用提供循证依据。

资料与方法

1 文献纳入标准

1.1 研究类型 临床随机对照试验或临床半随机对照试验。

1.2 纳入标准 西医按照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]制定纳入标准：①有糖尿病病史；②在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；③有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常或肌电图显示神经传导功能异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常；④排除其他疾病引起的神经病变。无年龄、性别限制。

中医符合《糖尿病周围神经病变中医诊疗指南（2016年版）》[2]中气虚血瘀的表现：肢体无力麻木，肢末多刺痛，以下肢为主，夜间痛甚，神疲倦怠，少气懒言，动则汗出，舌质淡暗，或有瘀点，苔薄白，脉细涩。需同时符合西医、中医纳入标准。

1.3 干预措施 基础治疗（控制饮食、降糖等）两组基本一致，对照组予以基础治疗或加用甲钴胺、维生素B、前列地尔等西药营养神经治疗，治疗组在对照组的基础上加用黄芪桂枝五物汤加减治疗或单用黄芪桂枝五物汤，疗程不限。

1.4 结局指标 ①临床疗效：板顶标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定。显效： 症状明显好转或消失，跟、膝腱反射明显改善或恢复正常，神经电生理检查显示感觉神经传导速度及运动神经传导速度较前增加≥5m/s；有效：症状有改善，跟、膝腱反射有所改善，神经传导速度较前有所增加，神经电生理感觉神经传导速度及运动神经传导速度较前增加＜5m/s；无效： 症状无改善，跟、膝腱反射无改善，神经传导速度无变化。总有效率（%）= （显效例数+有效例数）/总例数×100%；②正中神经（运动纤维）传导速度；③正中神经（感觉纤维）传导速度；④腓总神经（运动纤维）传导速度；⑤空腹血糖；⑥餐后2h血糖；⑦不良反应。

2 文献排除标准

①诊断标准不明；②治疗组联合针灸、中药足浴、中药熏蒸、穴位注射、高压氧等其他外治法或中药非口服；③治疗组联合黄芪桂枝五物汤以外的其他中药汤剂或中成药，或者联用与对照组不同的西药；④对照组运用黄芪桂枝五物汤治疗；⑤综述、个案、医案、临床经验、系统评价、动物实验、重复发表、无法获得全文的文献。

3 检索方法

以中文检索词“黄芪桂枝五物汤”“糖尿病周围神经病变”为关键词，英文检索词：#1 Diabetic Peripheral Neuropathy、#2 Diabetic Peripheral Neuropathies、#3 DPN、#4 huangqiguizhiwuwu Tang、#5 huang-qigui-zhi-wu-wu Tang、#6 huangqiguizhiwuwu decoction、#8HQGZWWT，英文检索式为： （#1 OR #2 OR#3） AND（#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8），语言限定为中文、英文，检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普全文数据库（VIP）、万方医学网、PubMed，检索至2020年4月正式发表的黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的文献。

4 质量评价

运用Cochrane风险偏倚评估工具进行评价，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚、其他偏倚六个方面进行评价[5]。

5 资料收集与统计分析

两名研究员独立收集数据，如有分歧，则与第三方进行讨论。资料提取：作者、发表年份、总例数、干预措施、疗程、结局指标、不良反应。采用RevMan 5.3软件进行Meta 分析。判断文献资料类型：二分类变量资料采用优势比（OR）或相对危险度（RR）与95%的可信区间估计，数值变量资料采用标准化均数差（SMD）或均数差（WD）及其95%可信区间估计。采用Q检验进行异质性检验，当各研究具有同质性（P≥0.1，I2＜50%）时，选择固定效应模型；各研究不具有同质性（P≤0.1，I2≥50%），选择随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图表示。

结 果

1 检索结果

按检索式检索，共检索1139篇文献，其中中文文献1135篇，英文文献4篇。包括CNKI：343篇，CBM：260篇，VIP：238篇，万方医学：298篇，Pubmed：0篇。排除不符合诊断标准，或诊断标准不明共528篇，联合针灸、足浴等外治法共138篇，治疗组联用其他中药其他中药、中成药或联用与对照组不同的西药共99篇，不符合干预措施，对照组运用黄芪桂枝五物汤17篇，非随机或半随机对照试验共57篇，综述、个案、医案、经验、系统评价共200篇，动物实验26篇，无法获得全文18篇。无结局指标1例，重复发表：15篇，拟纳入文献重复26篇。最后纳入文献14篇。

2 纳入文献特征

14篇文献均为中文文献，其中2篇为学位论文，共1062例患者，实验组532例，对照组530例。10篇文献[6-15]实验组采用黄芪桂枝五物汤加对照组西药治疗，对照组采用西药治疗（甲钴胺、维生素B1等），4篇文献[16-19]实验组单用黄芪桂枝五物汤治疗，对照组采用西药治疗。见表1。

临床疗效②正中神经（运动纤维）传导速度③正中神经（感觉纤维）传导速度④腓总神经（运动纤维）传导速度⑤空腹血糖⑥餐后2h血糖

3 纳入文献质量评价

14篇文献中4篇为随机对照试验，3篇文献[9，10，19]采用随机数字表法分组，1篇文献[15]运用入院顺序抽签分组，10篇文献半随机对照试验，其中3篇文献[7，17，18]按就诊顺序分组，7篇文献[6，8，11-14，16]描述为随机分组，未说明具体随机方式。2篇文献[6，19]提及了单盲，但未描述具体方法，1篇文献[15]描述了无退出、脱落病例。见图1、图2。

图1 偏倚风险图

4 meta分析

4.1 临床疗效 纳入15篇文献中，10篇文献[6，8-16]报告了临床疗效，实验组372例，对照组370例，异质性检验：P=1.00，I2=0%，表明各研究组间具有同质性，采用固定效应模型，分析得：OR=3.94，95%CI（2.52，6.14），Z=6.03，P＜0.00001，2组具有统计学差异，表明黄芪桂枝五物汤对提高DPN临床疗效明显。见图3 。

表1 纳入文献基本信息

图2 偏倚风险总结图

4.2 正中神经（运动纤维）传导速度 纳入文献中，3篇文献[13，16，19]描述了正中神经（运动纤维）传导速度，实验组例165，对照组163例，异质性检验：P=0.004，I2=82%，表明各研究组间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示：MD=6.53，95%CI（4.22，8.83），Z=5.55，P＜0.00001，2组差异具有统计学意义。表明黄芪桂枝五物汤可提高正中神经（运动纤维）传导速度。见图4。

4.3 正中神经（感觉纤维）传导速度 纳入文献中，3篇文献[13，16，19]报道了正中神经（感觉纤维）传导速度，实验组165例，对照组163例，异质性检验：P＜0.00001，I2=98%，说明研究组间存在异质性，选用随机效应模型，结果显示：MD=10.97，95%CI（1.23，20.35），Z=2.21，P=0.03＜0.05，2组间差异均有统计学意义，表明黄芪桂枝五物汤治疗DPN可提高正中神经（感觉纤维）传导速度。见图5。

图3 临床疗效

图4 正中神经（运动纤维）传导速度

图5 正中神经（感觉纤维）传导速度

4.4 腓总神经（运动纤维）传导速度 4篇文献[9-11，19]描述了腓总神经（运动纤维）传导速度，实验组179例，对照组179例，异质性检验：P＜0.00001，I2=90%，表明研究组间存在异质性，选用随机效应模型，分析显示：MD=3.84，95%CI（0.48，7.20），Z=2.24，P=0.02＜0.05，2组间差异具有统计学意义，表明黄芪桂枝五物汤可提高腓总神经（运动纤维）传导速度。见图6。

图6 腓总神经（运动纤维）传导速度

4.5 空腹血糖 4篇文献[7，16-18]描述了空腹血糖的情况，实验组112例，对照组110例，异质性检验：P=0.001，I2=81%，说明各研究组间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示：MD=-0.49，95%CI（-1.14，0.17），Z=1.45，P=0.15＞0.05，统计学无明显差异，提示黄芪桂枝五物汤在降低空腹血糖方面，与对照组疗效相当。见图7。

4.6 餐后2h血糖 4篇文献[7，16-18]报道了餐后血糖，实验组例，对照组例，异质性分析显示：P＜0.0001，I2=86%，各研究组间存在异质性，采用随机效应模型，结果显示：MD=-0.71，95%CI（-1.51，0.09），Z=1.74，P=0.08＞0.05，统计学无明显差异，说明黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变，在降低餐后2h血糖方面疗效相当。见图8。

图7 空腹血糖

图8 餐后2h血糖

5 不良反应

纳入文献中，6篇文献[6，7，10，15，17，18]描述了不良反应的情况，均未发现不良反应，表示服药之后血、尿常规及肝功能检测未发现明显变化，两组间无明显差异性[6]。表明临床运用中黄芪桂枝五物汤是安全的。

6 发表偏倚

选取临床疗效10篇文献进行漏斗图分析，可见漏斗图不对称，可能与发表偏倚，纳入研究数量较少等相关。见图9。

图9 漏斗图

讨 论

1 结果分析

多数医家认为本病可归属为中医学“血痹”范畴，为本虚标实之证，本虚为气虚、阴虚，渐至阴阳两虚，标实为瘀血，痰浊等[3]。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》曰：“血痹阴阳俱微，寸口关微上，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”，为治疗血痹代表方，具有益气养血，活血通络之功，可用于治疗DPN（气虚血瘀证）。黄芪桂枝五物汤由桂枝汤去甘草，倍生姜并加黄芪而成，甘草虽可缓和药性，亦有留邪之患，故去之[20]，其中黄芪甘温益气，补本虚，桂枝散风寒而温经通痹，黄芪与桂枝相配，益气通经，相辅相成，芍药养血和营，缓急止痛，生姜辛温，助桂枝温经行痹，大枣甘温，助黄芪益气，资芍药和血，全方共奏益气养血，活血通络之功。

现代药理学研究显示[21]，黄芪桂枝五物汤的作用与 TNF signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway 等信号通路有关，可能保护神经纤维，减少疼痛产生，改善微循环、神经细胞缺氧，从而达到治疗DPN的目的。

本研究纳入14篇文献，均符合本研究纳入标准，并且对纳入对象的年龄、性别、糖尿病病程等基线一致性进行分析，具有可比性，Meta分析结果显示，用黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变，可提高临床疗效、正中神经（运动纤维）、正中神经（感觉纤维）、腓总神经（运动神经）传导速度，且未有不良反应发生的报道，在临床运用中是安全的，空腹血糖、餐后2h血糖两者疗效相当。本文从中医辨证论治出发，系统评价了黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变（气虚血瘀证）的安全性和疗效，对于中医药的精准运用提供了更好地循证依据。

2 局限性及展望

本文纳入研究中：①仅有4篇为随机对照试验，3篇按照就诊顺序分组，选择偏倚风险为高风险，其余未描述随机方式，存在偏倚风险的可能，2篇文献描述了单盲，但未描述具体设盲的方式，1篇文献描述了无失访退出，均未对分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚进行描述；②纳入文献具体治疗措施，疗程存在差异，神经传导速度测量上左右侧未说明，使各研究间存在异质性；③纳入文献均为中文文献，缺乏外文文献纳入。本研究显示，黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变疗效、提高神经传导速度上确有优势，但现有文献方法学质量不高，期待更为严格地多中心，大样本，高质量的临床随机对照双盲试验进一步验证。