2型糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白4的变化及对糖尿病肾病的诊断价值探讨

关清华 辛彩虹 旷劲松

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是肾小球损伤、肾小管损害及慢性炎症共同作用的结果,是糖尿病常见的微血管并发症之一,同时亦是导致终末期肾病的主要原因。临床上致力于寻找糖尿病肾脏损害的早期诊断指标及有效的干预措施。视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)于2005 年被报道为一种损害胰岛素敏感性的脂肪因子,既往研究表明,其参与胰岛素抵抗、代谢综合征及2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生发展。目前一些研究发现,RBP4 与DN 的发生发展密切相关。本研究检测了T2DM 患者血中RBP4 的水平,预测其对DN 的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2019 年2 月～2020 年2 月收治的300 例T2DM 患者,男171 例,女129 例；平均年龄(59.3±13.8)岁；根据UMA/UCr 比值将300 例T2DM 患者分为N-UAlb 组、M-UAlb 组和L-UAlb 组,各100 例。另选取100 例本院体检中心年龄相匹配的健康志愿者为NC 组。四组研究对象一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 四组一般资料比较(n,)

表1 四组一般资料比较(n,)

注：四组比较,P＞0.05

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：由临床医师诊断明确；依从性好；所有研究对象均获得医学伦理委员会的同意,签署知情同意书；均符合1999 年世界卫生组织(WHO)的糖尿病诊断标准。排除标准：均排除其他肾脏疾病、高血压、慢性肝炎、急慢性感染、恶性肿瘤、糖尿病急性并发症等。

1.3 方法 受试者于清晨空腹采集静脉血约2 ml,室温静置1 h 内,2000 r/min 离心10 min,取血清避光保存于-70℃冰箱。所有标本均一次测定。

1.4 观察指标 记录所有受试者年龄、糖尿病病程、计算BMI。应用酶联免疫吸附法检测血清RBP4 水平,操作严格按照试剂盒说明书进行。同时检测UMA、UCr、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、Cr、FBG、FINS、HOMA-IR,HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；同 时计算eGFR。

1.5 统计学方法 采用SPSS15.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t、F 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关性检验采用Pearson 相关分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 四组血清RBP4 及各种临床生化指标水平比较 N-UAlb 组、M-UAlb 组、L-UAlb 组的病程、BMI、TC、LDL-C、HDL-C 水平与NC 组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；N-UAlb 组、M-UAlb 组、L-UAlb 组的RBP4 水平均高于NC 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。随着DN 的进展,各组HbA1c、TG、Cr、HOMA-IR水平逐渐升高,eGFR 逐渐下降,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 四组RBP4 及临床生化指标水平比较()

表2 四组RBP4 及临床生化指标水平比较()

注：与NC 组比较,aP＜0.05；与N-UAlb 组比较,bP＜0.05；与M-UAlb 组比较,cP＜0.05

2.2 血清RBP4 水平与临床生化指标水平的相关性分析 血清RBP4 水平与UMA/UCr、HOMA-IR、HbA1c、TG 及Cr 水平呈正相关(r=0.455、0.497、0.346、0.396、0.385,P＜0.05),与eGFR 呈负相关(r=-0.536,P＜0.05)；而与其他指标则无相关性。

3 讨论

DN 是糖尿病常见慢性微血管并发症之一,其特征是尿白蛋白排泄率的增加和/或伴有GFR 逐渐下降［1］。约20%～40%的糖尿病患者患有慢性肾病及终末期肾病。患有慢性肾病的患者不论其病因罹患心血管疾病和死亡的风险都很高［2］。虽然DN 的发病机制尚未完全明了,但有证据表明DN 的早期识别和干预可能延缓其向终末期肾病、心血管疾病的进展。然而,由于其症状通常具有隐匿性,发展缓慢,DN 的诊断往往延迟。目前临床上多选用尿蛋白排泄率(UAER)作为DN 的预测指标,但因UAER 与肾小球损害之间的相关性是高度可变的［3］,因此,其作为DN 预测指标的应用受限。因此,目前迫切需要发现预测或早期诊断DN 的生物标志物,并最终在疾病可预防阶段检测出DN。

RBP4 由181 个氨基酸构成,近年来发现其是与DN 相关的脂肪因子,属于分泌型的RBP4,由肝脏和脂肪细胞合成后释放入血。其可促进糖原输出,限制肌肉对葡萄糖利用,通过直接诱导肝脏中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的过表达促进糖异生［4］。此外,RBP4 可能会下调与胰岛素敏感性相关的脂肪及肌肉细胞中胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白-4 的水平［5］,通过影响胰岛素受体的信号通路,使胰岛素敏感性降低,引起胰岛素抵抗及糖尿病的发生,而胰岛素抵抗可通过多种致病机制导致肾损伤［6］。RBP4 在血浆中主要与促甲状腺素结合,这种高分子复合物阻止了肾小球滤过；当视黄醇释放到靶细胞中时RBP4 和促甲状腺素之间的亲和力降低,形成了游离RBP4(apo-RBP4)［7］。大约5%的RBP4 不与促甲状腺素结合,自由循环,在肾小球被自由滤过,然后几乎完全被近端肾小管吸收。有研究表明,N-UAlb 期T2DM 患者尿RBP4 排泄明显高于对照组,这与DN 早期既有肾小管损伤的理论相符,并且RBP4水平在DN 患者血清及尿液中均有升高。有研究表明,糖尿病患者早期出现的这种肾小管功能障碍会干扰RBP4 的降解,从而可能导致正常白蛋白尿及微量白蛋白尿期血清RBP4 水平升高。其原因分析为apo-RBP4接受到外周组织产生的正反馈信号,从而诱导的肝脏RBP4 视黄醇复合物的分泌增加［8］。Murata 等［9］纳入了149 例T2DM 患者及19 例正常对照组,旨在确定DN 患者RBP4 的水平,并且评定其与DN 进展程度的关系,结果与本文的研究结果相似,即随着DN 的进展,血清中RBP4 的水平逐渐升高,可能参与了DN 的发生发展并反映了DN 损害的程度。随着DN 的进展,肾小球系膜细胞增殖、基膜合成加速、肾小球滤过率下降,使RBP4 排泄减少,可能导致RBP4 进一步升高。可见,RBP4 可作为预测DN 的生物标志物,是白蛋白尿的前奏,可用于检测DN 的进展程度,作为DN 临床监测及随访的一种标志物。

相关分析［10］表明,血清RBP4 与UMA/UCr 呈正相关,表明随着UAER 的升高,血清RBP4 水平亦逐渐升高,表明RBP4 可能是DN 发展发展的病理基础之一。血清RBP4 与HOMA-IR、HbA1c 及TG 呈正相关,表明RBP4 与胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱有关,从而加剧DN 的进展。血清RBP4 与Cr 呈正相关,而与eGFR呈负相关,表明血清RBP4 水平随着DN 的加重而升高,这与本文的研究结论一致。

总之,DN 患者血中RBP4 是升高的,RBP4 参与了DN 的发生发展,有利于DN 的更早诊断及监控病情。能降低和减少RBP4 表达及信号转导系统的可能因素,从而为减缓DN 的进展提供新的手段。但针对运用该指标推测DN 病情发展方面还需长期的随访研究。