炎症性肠病合并原发性胆汁性肝硬化1例报道

黄盈瑜 黄继英

（复旦大学附属中山医院青浦分院消化科 上海 201700）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、肠腔狭窄等，部分患者具有肠外表现。原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性自身免疫性疾病，其病理学特点是肝内中、小胆管上皮细胞变性坏死，导致肝内胆汁淤积，最终可发展为肝硬化，晚期PBC 需要进行肝移植治疗，其发病机制尚不明确。目前IBD 合并PBC 的报道较少，现对上海多家医院相继收治的1例IBD 合并PBC 的病例报告如下。

病例资料患者女性，50岁，20 余年前无明显诱因出现腹泻，每日3 次左右，伴腹痛、里急后重感。2006年9月上海市闵行区某医院的肠镜检查示：进镜至横结肠，所见结肠黏膜重度充血，溃疡形成，表面有脓性分泌物，黏膜有大量黄豆大息肉样增生。诊断UC 伴结肠多发性息肉，予柳氮磺吡啶类药物治疗，患者腹泻次数仍逐渐增加，至2008年每日腹泻最多可达30 次，为稀便，有黏液脓血，伴体重下降、腹胀。2009年7月至上海市静安区某三甲医院消化科就诊，查血示白细胞3.04×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板51×109/L，粪隐血3+，丙氨酸转移酶（alanine aminotransferase，ALT）31 U/L，门冬氨酸转移酶（aspartate transferase，AST）41 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）624 U/L，γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）407 U/L，乙肝表面抗原、丙肝抗体、甲肝抗体（-），抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）分型（+），细胞浆纤维型1∶320，抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody，AMA）分型M4M9（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasimic antibody，cANCA）（+），蛋白酶抗体3（proteinase 3，PR3）（+），余自身免疫性抗体阴性。腹部B 超示：肝硬化，脾大；肝内增强回声，少量腹水。肠镜示：直肠至盲肠整个肠黏膜充血粗糙，结肠袋消失，大量散在不规则溃疡及增生，上有白色渗出，质脆，易出血；回盲瓣变形，末端回肠距回盲瓣约5 cm 见小溃疡。胃镜示：食管静脉曲张（中-重度）胃窦炎（充血渗出型，中度）。诊断为IBD 合并肝硬化。经惠迪、美卓乐、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）口服治疗后，患者腹泻腹痛无明显缓解。2011年7月至2012年11月，于该院行5 次类克300 mg 静滴治疗，辅以美卓乐8 mg（qd，po）+AZA 25 mg（qd，po），患者腹泻便血较前略有好转（6～7 次/日）。2012年1月，于该院复查肠镜示：降结肠、乙状结肠及直肠黏膜充血肿胀明显伴浅溃疡结节状增生及假息肉形成；胶囊内镜示：回肠黏膜见多发小溃疡、纵行溃疡形成，回肠黏膜充血糜烂溃疡伴结节样增生。继续予艾迪莎+美卓乐+AZA 治疗，因脾功能亢进、肝硬化进展，2012年10月起停用AZA。2013年9月，患者无明显诱因下出现呕血、便血、黄疸。 查肝功能示：ALT 23 U/L，AST 32 U/L，ALP 249 U/L，GGT 81 U/L。 B 超示：肝硬化、少许腹水、脾大。 小肠MRI 增强示：结肠可见节段性肠壁硬化，脾大。肠镜示：末端回肠见散在口疮样溃疡及息肉增生，所见盲肠、回盲瓣、全结肠黏膜粗糙，广泛糜烂、溃疡、增生病灶，以直肠和升结肠为著。予止血、抑酸、护肝和输血等治疗后，患者呕血、便血、黄疸症状好转。2014年8月，患者于复旦大学附属中山医院行同种异体原位肝移植术，术后病理示：（全肝）肝实质内部分胆管区小胆管增生，部分汇管区小胆管消失，可见少量淋巴细胞浸润，未见浆细胞，结合病史，考虑原发性胆汁性肝硬化；肝内大胆管结石，伴胆管上皮轻度增生，BilIN 1 级，切缘未见癌累及，周围肝组织结节性肝硬化G1S4，胆囊慢性炎伴罗-阿氏窦形成。术后诊断：原发性胆汁性肝硬化，肝移植状态，IBD。肝移植术后予美卓乐、环孢素抗排异，患者确诊为IBD 合并PBC。

既往史：小儿麻痹症病史。否认烟酒史、长期服用中药。 体格检查：身高158 cm，体重38 kg，BMI 15.22 kg/m2，营养不良。全腹软，剑突到下腹部正中可见约20 cm 手术缝合切口，无渗血渗液；肉眼可见肠型，位置不定。右腹部轻度压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾左侧肋下10 cm，质硬，边缘光滑。移动性浊音阴性，肠鸣音活跃，7 次/min。右下肢远端肌力Ⅳ级，余肌力Ⅴ级。

随访及后续诊疗：2016年12月，患者于中山医院复查肠镜示：结肠黏膜可见散在浅小溃疡，表面覆有白色分泌物，距肛门55 cm 近脾曲，黏膜可见一新生物，突出于肠腔内，呈菜花状，质脆，触之易出血，诊断为IBD，降结肠近脾曲新生物。 PET/CT示：“结肠全程肠壁增厚、水肿伴肠周淋巴结FDG 代谢弥漫性增高，结合病史，炎性病变可能大，建议结合肠镜病理。2017年7月，患者于杨浦区某三甲医院普外科行结肠次全切除术（回-乙端侧混合），术中见结肠多节段肠壁增厚，息肉样增生改变，扪及质中肿块形成致多部位肠腔狭窄明显，肠壁僵硬，升结肠扩张明显，乙状结肠近端肠壁增厚，结肠系膜肥厚水肿。术后病理示：结肠低分化腺癌，成多灶性，部分为黏液腺癌，局部浸润至肠周纤维组织中；伴多发性腺瘤，部分腺瘤癌变；周围肠组织呈炎症性肠病改变；两端切缘及阑尾未见肿瘤累及；肠周淋巴结（4/4），肠系膜淋巴结（1/13）见癌转移，肠系膜根部淋巴结（0/4）未见癌转移。2018年1—5月，于该院普外科行术后行辅助化疗6 次，方案：奥沙利铂160 mg（qd，ivgtt）+ 卡 培 他 滨1000 mg/1500 mg（bid，po），期间因患者无法耐受足量化疗，第2～4 次化疗减量为奥沙利铂130 mg（qd，ivgtt）+卡培他滨1000 mg/1000 mg（bid，po）。化疗后患者规律口服美沙拉嗪1.0 g（qid，po）治疗IBD。便血情况明显好转，无肉眼血便，每日腹泻6～7 次，有脓水样便。

讨论IBD 是一种系统性疾病，约5%～50%的IBD 患者会出现肠外表现[1］，包括皮肤、关节、眼、肝脏、肺等，累及肝胆系统的并发症中，原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）最为常见，1.4%～7.5% 的IBD 患者在疾病过程中发生PSC，但IBD 合并PBC 较为罕见，国内罕有报道[2］，因此本例患者PBC 极易误诊为PSC。2015年我国PBC 诊疗共识[3］认为，符合下列3 个标准中的2 项即可诊断为PBC：（1）反映胆汁淤积的生物化学指标（如ALP）升高；（2）血清AMA 或AMA-M2 阳性；（3）肝脏组织病理学符合PBC。PBC 的病理学特征是肝内小胆管的非化脓性破坏性炎症，小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。PSC 多表现为胆道系统的纤维化改变，累及整个肝内外胆道系统，约5%～10% 的PSC 患者表现为孤立的小胆管病变，可具有胆管周围洋葱样向心性纤维组织增生。本例患者ALP 升高、AMA 检测阴性，肝脏病理学检查示“肝实质内部分胆管区小胆管增生，部分汇管区小胆管消失，可见少量淋巴细胞浸润，未见浆细胞”，PBC 诊断明确，肝脏病理学是与PSC 相鉴别的重要依据。

PBC 全球范围内的发病率为0.9～5.8/10万，患病率为40.2/10万，发病呈现较大的地区差异性，北美和北欧最高，并有逐年增加的趋势，女性多发[4］。我国对PBC 缺乏大规模流行病学调查。目前认为，PBC 是人体针对肝内胆管上皮细胞（biliary epithelial cell，BEC）的一种自身免疫性疾病，BEC上的Cl-/HCO3-离子交换蛋白2（anion exchanger 2，AE2）缺失，引起胆汁中的碳酸氢盐减少，胆汁排出受阻，进而引起慢性胆汁淤积。而BEC 的细胞凋亡机制和参与的细胞免疫反应都会对黏膜稳态产生影响。肝硬化患者往往存在胆汁酸代谢障碍，引起肠道菌群过度增殖，肠道菌群产生的代谢物质和营养物质影响机体免疫系统[5］，这也可能是IBD 和PBC 病程相互影响的原因。

IBD 和PBC 都有遗传易感性。全基因组关联研究分析（Genome-wide associationstudies，GWAS）表明，HLA-Ⅱ类基因与PBC 具有强相关性，但具体位点存在种族和地区差异[6］。欧洲和意大利的研究表 明，HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*13、HLADRB1*14 和DPB1*03：01为PBC 的易感基因，在日本、中国等亚洲国家则缺少这些基因是PBC 易感基因的数据。有超过20 种非HLA基因多态性位点与PBC 发病相关，其中不少基因也与IBD 发病相关。根据Tanaka 等[7］统计，不论在欧洲、北美还是亚洲人群中，IL7R、MAP3K7IP1/RPl3、SYNGR1都与IBD 和PBC 同时发病相关，是IBD 和PBC 共同的易感基因；在欧洲及北美人群中，MMEL1、TNFRSF14、DENND1B、IL1RL2/IL1RL1、DGK Q、LOC285626/IL12B、TNFAIP3、ELMO1、IRF5、TNFSF11、 CLEC16A、 SOCS1、 IRF8、 IKZF3-ORMDL3、TYK2、MAP3K7IP1与IBD 和PBC 同时发病相关，TNFSF15仅在亚洲人群中与PBC 和IBD 同时发病相关。由此可见，亚洲人群中IBD 和PBC 共同易感基因位点较欧洲及北美人群少，这可能是亚洲罕见IBD 合并PBC 病例报道的原因，而PBC 的发病率和易感基因呈现地区性差异，则说明环境因素（微生物感染、日光、化学物质等）会改变机体的免疫耐受力。

本例患者病程长、病情复杂，IBD 病程中既出现了倾向于UC 表现的黏液脓血便和广泛的黏膜损伤，也出现了倾向于CD 表现的回盲部纵行溃疡和肠腔狭窄，还出现了腹水、脾大、食管静脉曲张、上消化道出血等肝硬化并发症。IBD 合并PBC 的患者较未合并PBC 的患者治疗难度更大，主要体现在3 个方面：（1）PBC 进展引起肝功能受损、脾功能亢进，患者白细胞计数下降，出现粒细胞减少症，因AZA 等IBD 基础药物可能加重肝功能不全及粒细胞减少症而无法继续使用，本例患者就因脾功能亢进自2012年10月起停用AZA；（2）PBC 进展至失代偿期，患者出现一系列并发症，如腹水、上消化道出血、肝性脑病等，影响患者生活质量，从而影响IBD的恢复和预后，本例患者病程中出现食管胃底静脉曲张、消化道出血、黄疸、纳差，影响患者进食和肠道功能修复；（3）IBD 合并PBC 患者文献报道较少，缺乏临床用药经验。本例患者PBC 经内科保守治疗效果欠佳，最终行肝移植治疗。

PBC 的自然史有4 个阶段[3］，即临床前期、无症状期、症状期、失代偿期，PBC 诊疗共识推荐对出现肝脏酶学异常的患者立即开始熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）治疗，可能改善PBC预后，降低病死率和肝移植需求。因此，临床医师在评估IBD 病情时应常规检查血常规、肝功能、腹部B 超、胃镜、抗线粒体抗体，早期发现PBC 倾向，必要时行肝脏穿刺明确肝功能损害原因。如患者临床疑似PBC，尽早给予UDCA 治疗，并在6 个月后评估UDCA 的生物化学应答，如治疗效果欠佳，应更换布地奈德、贝特类降脂药、奥贝胆酸，或开始肝移植准备。

作者贡献声明黄盈瑜 病例收集，论文撰写。黄继英 论文指导和修改。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。