基于人工智能和影像组学的胸部CT在早期肺腺癌中的研究进展

周小君，韩丹，张正华，马玲，蔡雅倩，黄建强

肺癌为世界范围癌症相关死亡最常见的原因，每年约导致100多万人死亡，腺癌为其最常见的组织学类型，约占所有肺癌的40%[1-2]。根据肺癌TNM分期，早期肺腺癌根据肿瘤细胞浸润程度，可进一步分为非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸润(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[3]。肺癌术前浸润程度、生物学特性及分子生物相关信息的掌握，将有助于进一步了解肺腺癌的发生、发展过程及肿瘤异质性等相关信息。本文就基于影像组学的胸部CT在早期肺腺癌浸润、生物学特性及预后评估等方面的研究进展进行综述。

早期肺腺癌浸润性评估

1.传统胸部CT

肿瘤组织浸润过程中，由于细胞分化程度不同，细胞增殖周期不同及肿瘤间质内纤维化或炎性反应等程度不同，可能导致浸润性或非浸润性肺腺癌内部特征或周围组织特征不同。传统胸部CT检查可发现高度可疑肺结节，需依靠影像科医生肉眼评估结节特征(病变大小、密度、形状/边缘、空气支气管征、血管征、胸膜凹陷征、实性成分等)，对结节浸润程度进行大致评估[4]，具有一定主观性。

随肿瘤组织浸润程度增加，其大小及密度将在CT图像上有所体现。早期肺腺癌在CT上常表现为磨玻璃密度结节(ground-glass opacity nodule，GGN)。陈琦等[5]对比GGN最大直径、CT值及MSCT图像的影像特征(边缘、瘤肺界面、内部结构及邻近结构)在鉴别早期肺腺癌GGN浸润程度可行性，发现GGN的最大直径及平均CT值对AAH/AIS、MIA、IAC具有较好的诊断效能。代平等[6]借助肺结节自动分析软件进行定量分析GGN的最大横截面积长径、面积、体积和密度(最大CT值、最小CT值、平均CT值)与AHH/AIS、MIA、IAC之间的关系。结果显示平均CT值对病理侵袭性有预测作用，诊断AHH/AIS与MIA的最佳临界值为-557 HU，诊断敏感度、特异度分别为86.2%、93.7%；平均CT值在鉴别MIA与IAC的最佳临界值为-484 HU，诊断敏感度和特异度分别为94.4%、96.6%。Kitami等[7]发现直径1 cm或平均CT值-600 HU可作为区分侵袭性和非侵袭性GGN肺腺癌的阈值标准。Katsumata等[8]研究发现肺腺癌中Tis-T1CN0M0，肿瘤组织的固体成分直径和最大肿瘤直径之比小于0.5，可有效辨别非浸润性腺癌。Li等[9]综合裸眼形态学特征(分叶征、胸膜凹陷征、肿瘤边界模糊)及结节量化参数(平均直径、最大直径、CT平均值、CT最大值)构建判别AIS 与MIA、MIA 与IAC之间的模型函数，结果显示综合信息可提高诊断准确性。

不同的研究采取了手动测量、计算机软件等方法获取GGN相关特征参数，纳入对象存在一定的偏移，且国内外多为小中心的研究。因此，最终的结果可能有所差异，但无法否认定性、定量CT特征对于早期鉴别肺腺癌GGN浸润程度方面具有重要参考价值。

2 影像组学

影像组学通过借助计算机软件高通量地从医学影像(CT、MRI、PET等)中提取定量特征，旨在将数字影像转化为大量可挖掘的数据库，通过统计学和(或)计算机学习的方法，筛选出最有价值的影像学特征来协助临床疾病的诊治，从而成为临床决策的支持工具[10]。影像组学可提供肿瘤形态、结构、瘤内异质性等相关特征定量信息，在肺结节性质、肿瘤组织亚型、浸润程度判别，甚至提供预后相关信息等方面发挥重要作用[11]。

Meng等[12]提出了基于自适应增强深度学习的训练方法，使用弱分类器之间共享的3D卷积神经网络减少计算量，同时对胸部CT图像中的肺亚实性结节的浸润性(AHH、AIS及MIA、IAC)进行分类，符合率可达73.4%±1.4%，曲线下面积(area under curve，AUC)达0.813±0.022，明显高于三位经验丰富专家的符合率(69.1%、69.3%、67.9%)。Yang等[13]将早期肺腺癌分为非浸润组(AHH、AIS、MIA)和浸润组(IAC)，通过A.K软件(AnalysisKit，GE Healthcare)提取结节的纹理特征，最终从396个纹理参数中挑选了14个有意义参数构建预测模型，结果显示训练队列的AUC为0.83，敏感度0.84，特异度0.78，符合率0.82，而验证队列有效性为0.77，敏感度0.94，特异度0.52，符合率0.82。Zhao等[14]从475 个影像组学参数中选取15个与CT平均值构建诺模图模型，用于辨别亚厘米级磨玻璃密度早期肺癌的侵袭性(AHH、AIS、MIA为非浸润组，IAC为浸润组)，结果显示训练集中C指数为0.716，而验证集中C指数为0.707，均表现出良好的辨别和校准。

计算机人工智能软件已从辅助诊断演变为具有深度学习功能神经网络[15]，有效提高了影像医生的诊断效率。基于深度学习人工智能系统的影像组学，具有强大的纹理特征提取功能。随不同计算模型的改进及数据库丰富，影像组学将有助于推进通过无创性检查手段，在术前实现早期肺腺癌浸润程度的预判。

早期肺腺癌影像基因组学

影像基因组学作为影像组学与基因组学相结合的产物，用于分析肿瘤的影像学特征与分子表型之间的关系，将临床宏观影像学成像推进到分子与基因组成时代[16]。肺腺癌突变基因靶点、免疫机制及相关重要大分子等微观生物环境的研究已在临床取得成效，并推进了肺腺癌的靶向治疗、免疫治疗进展。

1.EGFR

近年来表皮生长因子(epidermal growth factor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗成为肺腺癌治疗的新策略，EGFR基因突变型患者，通过分子靶向药物治疗后，较EGFR基因野生型有更好的疗效[17]。已有较多研究围绕肺腺癌CT征象、量化参数与EGFR相关性进行开展。如Wang等[18]发现GGO直径(OR=0.873，95%CI：0.780～0.997，P=0.018)及边缘光滑(OR=0.183，95%CI：0.041～0.824，P=0.027)可作为EGFR的独立保护因子，而平扫平均CT数值<-548 HU的GGO发生肺腺癌EGFR突变的风险较高。Zhang等[19]系统分析CT特征参数与临床特征，与非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer，NSCLC)EGER突变相关性，结果显示磨玻璃密度(OR=1.93，P=0.003)、空气支气管影(OR=2.09，P=0.03)、胸膜回缩(OR=1.59，P<0.01)、血管集束征(OR=1.61，P=0.001)、吸烟史OR=0.28，P<0.01)、女性(OR=0.35，P<0.01)均为危险因素。李玉春等[20]探讨肺GGN的MSCT征象与EGFR的相关性，结果发现肺GGN的EGFR基因突变概率较高，当GGN的G/T值>50%且三维比例大于1时，提示GGN发生EGFR基因突变可能性较大。

2.PD-1及PD-L1

近年来肺癌的免疫治疗研究已取得重大突破，尤其程序性死亡受体1或程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的免疫检查点抑制剂在临床成功应用[21]，推进免疫治疗在肺癌的应用。PD-L1高表达参与了肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤发生发展，同时与增加营养和血液供应有关。Chen等[22]采用能谱CT对PD-L1表达阳性组和阴性组肺腺癌进行分析，发现PD-L1阳性组光谱CT成像参数CT40keVa(127.03±37.92)、CT40keVv(124.39±34.71)、CT70keVa(49.46±11.76)和CT70keVv(133.10±230.42)，较PD-L1阴性组CT40keVa(-54.69±262.04)、CT40keVv(-45.73±238.97)、CT70keVa(-136.51±237.08)和CT70keVv(46.13±15.81)高，间接反映该生物学转变。

3.Ki-67

不受控制的细胞增殖被视为癌症的关键特征，Ki-67为一种核蛋白，除G0期外，均在细胞周期的活性期表达，其增殖指数已被广泛用于细胞增殖的标准，与肺腺癌的不良预后之间有密切相关。恶性程度越高的肺腺癌细胞增殖越旺盛，肿瘤生长速度越快，Ki-67表达越高。Yan等[23]研究发现从AIS到MIA、IAC，恶性程度增加，Ki-67表达增加。并初步发现Ki-67的表达与结节直径、密度和分叶征呈正相关，Spearman相关系数分别为0.58、0.554和0.436。Gu等[24]探讨基于机器学习的放射学分类器预测NSCLC的Ki-67的可行性和性能。通过手动划定目标病变体积(VOI)，并利用MaZda软件从CT图像中提取放射学特征，发现基于森林的随机放射线分类器在预测Ki-67方面表现出良好的相关性(AUC为0.776，特异度为0.726，敏感度为0.661)，初步证实了机器学习人工智能在评估细胞增殖的应用潜力。Lin等[25]研究定量CT光谱参数与NSCLC中Ki-67表达及EGFR突变状态的相关性，结果显示肿瘤分级和静脉相光谱CT曲线的斜率是影响Ki-67表达水平的独立因素，且静脉相光谱CT曲线的斜率用于区分不同Ki-67表达水平的AUC为0.901。吸烟和静脉相中碘的标准化浓度是影响EGFR突变的独立因素，两因素组合的AUC为0.807。

早期肺腺癌术前预后评估

1.预测转移

常见肺癌的转移途径包括淋巴结转移、血液转移、肺内转移。有研究提出肿瘤沿着肺泡间腔隙扩散转移(spread through air spaces，STAS)，即肿瘤细胞出现在癌旁正常肺泡间隙，远离主肿瘤，以微乳头簇、小实体瘤巢或单细胞形式出现，为术后出现复发及出现隐匿性淋巴结转移的重要征象[26]。而Chen等[27]使用“PyRadiomics”软件包，从CT图像中提取5个主要放射学特征，利用朴素贝叶斯机器学习方法构建预测模型，内部验证的AUC为0.63，外部验证的AUC为0.69，初步证实了基于CT的影像组学对术前预测I期肺腺癌的STAS的重要价值。

通常理论上肺癌周围血管系统越丰富，提示结节血供越丰富，则结节越倾向于恶性，肺癌越容易出现转移，导致不良结局。故肺癌周围脉管系统信息，可能为有效预测肺癌预后手段之一。Zhao等[28]通过对比计算机识别和胸部专家识别血管支数区别，发现计算机模式分析可有效识别结节周围脉管系统。

2.预测术后生活质量

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为肺癌的一个重要独立危险因素，两者之间可能存在密切的联系。有学者认为COPD患者长期慢性炎症可导致反复上皮损伤和修复过程，可能增强了吸烟的致癌作用。此外，COPD严重程度将影响早期肺癌术后的生活质量。Yasuura等[29]发现肺气肿面积的区域比例有助于预测接受肺叶切除术COPD患者的心肺并发症比例。除肺气肿严重程度可预测患者术后肺功能代偿情况，有学者[30]尝试探索心包脂肪含量与肺癌术后总体生活率的相关性，发现低心包脂肪与较差肺癌总生存率有关(OR=2.14，P=0.009)。

胸部CT除可提供肺结节自身信息，还可提供肺结节周围环境信息、纵膈淋巴结信息、整体肺部基础情况(肺气肿、肺部间质性性疾病)，甚至提供循环系统情况(心脏大小、形态，甚至心包、心腔信息)。因此，胸部CT可提供临床丰富相关信息，为预测肺癌患者术后预后情况重要工具。

总结与展望

影像组学拥有强大的纹理提取功能，但尚处于开发阶段，不同数据提取和处理过程结果也不尽相同，目前尚未建立全面、公认有效的影像组学数据库及处理方法。肿瘤复杂基因的构成与转变，及生物大分子精细调控过程也尚未完全明确。通过影像组学综合临床特征、基因特征、大分子生物标志物等，有望最大程度发挥综合信息优势，推进对早期肺腺癌更深层次的认识 。随着大数据库的建立，胸部CT将推进临床对早期肺癌患者个性化管理、精准化治疗的实现，提高生存周期并最大程度保证术后生活质量。