经自然腔道取标本手术与传统腹腔镜手术治疗结直肠癌疗效的Meta分析

胡曙民，张成雄，史良会

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院胃肠外科，安徽 芜湖，241001)

结直肠癌是第三大最常见的恶性肿瘤，据国际癌症研究机构2018年的统计结果[1-2]，结直肠癌在全球每年约有180万新发病例。因确诊时多为临床晚期，致使每年约90万患者死于这种恶性肿瘤，成为第二大癌症死亡的原因[1-2]。目前对于结直肠肿瘤首选治疗方式仍是手术切除，而创伤小、安全性高的手术一直是外科医生的追求。相较开腹手术，腹腔镜手术具有切口小、疼痛轻、胃肠道功能恢复快、住院时间短、提升术后生活质量等优势，而在结直肠肿瘤手术治疗中得以应用[3-4]。然而传统腹腔镜手术(laparoscopy，LAP)仍需要较长的腹部切口用以取出标本，这导致了术后疼痛、腹壁瘢痕及切口疝、切口感染等相关并发症的发生，这显然与人们对微创手术的初衷背道而驰。在这样的背景下，一种全新的无腹壁辅助切口的微创手术应运而生，即经自然腔道取标本手术(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)[4-5]。NOSES是巧妙避开腹部辅助切口、通过人体自然腔道(肛门、阴道)取出标本的手术[6-7]。近年，多项研究报道显示NOSES相较LAP手术并发症少，且身体机能恢复更快[8-10]。但有学者认为NOSES有违无菌无瘤的原则，会造成相关并发症的发生。目前已有研究对NOSES与LAP在结直肠疾病治疗中的疗效及安全性进行了研究分析，但均纳入了较多的非随机对照试验研究，并避开了中文数据库[11-12]。本研究中，我们仅纳入随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)研究进行Meta分析，旨在对比NOSES与LAP治疗结直肠肿瘤的疗效及安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料检索 通过在PubMed、Cochrane Library、Embase、知网、中国生物文献等数据库检索比较NOSES与LAP治疗结直肠肿瘤的文献，时间限定为2020年7月前发表，并对所查文献的参考文献进行进一步扩大检索。英文数据库以“natural orifice specimen extraction”、“transvaginal specimen extraction”、“transanal specimen extraction”、“transrectal specimen extraction”、“transcolonic specimen extraction”、“Colorectal Neoplasms”等为检索词。中文数据库以“自然腔道”、“经阴道”、“经肛门”、“经直肠”、“经结肠”、“结直肠癌”等为检索词。

1.2 文献选择标准 纳入标准：(1)公开发表的RCT；(2)研究对象为结直肠肿瘤；(3)研究以是否经自然腔道避开腹壁辅助切口移除标本为主要分组参照；(4)可提供完善的患者基本特征，且分组患者具有明确的可比性特征基线；(5)至少包含3项相关分析治疗，如手术时间、住院时间、术中出血量、术后并发症等。排除标准：(1)无对照组的单向研究；(2)涉及机器人手术等第三方影响因素；(3)文献为综述、会议、评论、摘要、动物模型、尸体模型；(4)数据重复发表的文献(选择最新发表的文献纳入)。

1.3 文献的搜集与评价 评价员由两名普通外科医生担任，严格遵循纳入与排除标准检索筛查文献，并结合Cochrane手册推荐对RCT偏倚风险质量评价。评价包含7个项目：(1)随机序列产生；(2)分配隐藏；(3)对受试者与干预提供者施双盲；(4)对结果评价者施盲；(5)结果数据不完整；(6)选择性结果报告；(7)其他偏倚来源。两名评价员对文献是否纳入有歧义时，引入第三名评价员讨论。从纳入研究的文献中提取以下数据：(1)文献的基本信息，如第一作者、地区、发表年份；(2)研究的样本量，患者的基本信息，如年龄、性别、体质指数等；(3)研究内容的基本信息，如手术时间、术中出血量、住院时间等。

1.4 统计学处理 通过采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)；二分类变量资料采用相对危险度(relative risk，RR)。效应量均采用95%可信区间(confidence interval，CI)。对同一项目进行分析前，进行异质性检验，若I2≥50%认为存在明显异质性，采用随机效应模型；若I2<50%认为有较好的同质性，采用固定效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照上述检索词共检索出文献2 245篇，剔除重复及明显无相关文献后获得390篇；然后阅读文献标题及摘要后初步筛出文献47篇。再对剩余文献进行全文细读，按纳入与排除标准，最终纳入12篇文献[9,13-23](图1)。

图1 文献检索流程图

2.2 文献纳入基本情况与质量评价 共纳入12篇文献，其中英文文献3篇，中文文献9篇。研究样本量共1 137例，其中NOSES组561例，LAP组576例。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的质量评价见图2。

表1 纳入文献的基本情况

续表1

图2 随机对照研究质量评价Cochrane量表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 手术时间 9篇文献[14-19,21-23]报道了手术时间，异质性大(I2=90%)，采用随机效应模型。分析结果提示，NOSES组与LAP组手术时间差异无统计学意义(WMD=4.89，95%CI：-0.36～10.14，P=0.07)，见图3。对文献分别进行敏感性检验，结果显示异质性变化不大。

图3 NOSES组与LAP组手术持续时间的Meta分析

2.3.2 术中出血量 9篇文献[14-22]报道了术中出血量，异质性大(I2=95%)，采用随机效应模型。分析结果显示，NOSES组术中出血量少于LAP组(WMD=-9.53，95%CI：-14.94～-4.13，P<0.01)，见图4。对文献分别进行敏感性检验，结果显示异质性变化不大。

图4 NOSES组与LAP组术中出血量的Meta分析

2.3.3 术中淋巴结清扫数量 4篇文献[18-19,21,23]报道了术中淋巴结清扫数量，异质性好(I2=0)，采用固定效应模型。分析结果显示，NOSES组与LAP组术中淋巴结清扫数量差异无统计学意义(WMD=0.21，95%CI：-0.57～0.98，P=0.60)，见图5。

图5 NOSES组与LAP组术中淋巴结清扫数量的Meta分析

2.3.4 术后下床活动时间 6篇文献[16,18-21,23]报道了术后下床活动时间，异质性大(I2=60%)，采用随机效应模型。分析结果显示，NOSES组术后下床活动时间早于LAP组(WMD=-0.88，95%CI：-1.11～-0.66，P<0.01)，见图6。对文献分别进行敏感性检验，结果显示剔除王锦祥[20]文献后，异质性发生明显改变(I2=0)，此时采用固定效应模型显示，两组术后下床活动时间差异有统计学意义(WMD=-0.78，95%CI：-0.93～-0.63，P<0.01)。

2.3.5 术后首次排气时间 10篇文献[14-23]报道了术后首次排气时间，异质性大(I2=92%)，采用随机效应模型。分析结果显示，NOSES组术后排气时间早于LAP组(WMD=-0.77，95% CI：-0.99～-0.55，P<0.01)，见图7。对文献分别进行敏感性检验，结果显示异质性变化不大。

2.3.6 术后住院时间 10篇文献[14-23]报道了术后住院时间，异质性大(I2=89%)，采用随机效应模型。分析结果显示，NOSES组术后住院时间短于LAP组(WMD=-2.21，95%CI：-2.91～-1.51，P<0.01)，见图8。对文献分别进行敏感性检验，结果显示异质性变化不大。

图8 NOSES组与LAP组术后住院时间的Meta分析

2.3.7 术后VAS疼痛评分 3篇文献[9,14,17]报道了术后VAS疼痛评分，异质性好(I2=0)，采用固定效应模型。分析结果显示，NOSES组术后疼痛感轻于LAP组(WMD=-1.24，95%CI：-1.43～-1.05，P<0.01)，见图9。

图9 NOSES组与LAP组术后疼痛评分的Meta分析

2.3.8 术后总并发症 9篇文献[9,13-14,16,18-21,23]报道了术后总并发症，异质性好(I2=0)，采用固定效应模型。因各文献报道的并发症并不统一，我们采用总并发症(包含切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等)纳入Meta分析。结果显示，NOSES组术后并发症发生率低于LAP组(RR=0.50，95%CI：0.34～0.75，P<0.01)，见图10。

图10 NOSES组与LAP组术后总并发症的Meta分析

2.4 发表偏倚分析 纳入本项研究的术后首次排气时间用以漏斗图发表偏倚分析，共10篇文献[14-23]，可见漏斗图两侧大致对称(图11)，提示本篇Meta分析结果受发表偏倚影响较小。

图11 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

在微创手术的时代，腹腔镜手术拥有较小的切口、较高的微创手术效益，受到了外科医生的青睐，逐渐成为外科医生的广泛选择[24]。然而相较NOSES，LAP仍需较长的腹部辅助切口用以取出标本，较长切口与术后并发症密切相关，如切口疼痛、切口感染、切口疝、腹壁血管与神经损伤等[25-27]，这显然与微创手术的初衷背道而驰。而NOSES则另辟蹊径，通过人体自然腔道(肛门、阴道)将腹腔标本移出体外，避免了腹部辅助切口，更进一步体现了微创手术的优势[28]。自NOSES出现以来，已得到广大外科医生的接受，不仅用于治疗结直肠癌，同时也被广泛用于胃、肾及妇科等疾病的手术治疗[29-30]。但目前NOSES仍处于探索阶段，仍需要大量的循证医学证据论证其疗效及安全性，这在一定程度上也制约了部分外科医生的认可度。

本研究共纳入12篇RCT文献，通过Meta分析结果表明，NOSES组与LAP组手术时间、淋巴结清扫数量差异无统计学意义；但在术中出血量、术后下床活动时间、术后排气时间、术后住院时间、术后疼痛、总并发症方面NOSES组更具优势，差异有统计学意义。两种术式的手术时间差异无统计学意义，可见NOSES虽然通过自然腔道取出标本，却未明显增加手术难度与术中风险。手术时间一直受多种因素的影响，包括患者因素、器械因素及术者经验[31]。笔者认为瘤体位置与大小、结直肠与肛管的直径、术者经验对NOSES的影响较大，同时也是NOSES成功的关键因素。目前国内最新2019专家共识将NOSES适应证进行了拓展[7]，即经肛门取标本要求标本最大环周直径<5 cm，经阴道取标本要求标本最大环周直径5～7 cm。但笔者认为虽然最新专家共识拓展了适应证，还是建议初次开展NOSES时依据2017版专家共识的适应证，即肿瘤浸润深度T2～T3、经直肠NOSES的标本环周直径<3 cm、经阴道NOSES的标本环周直径3～5 cm为宜[32]。

现阶段对NOSES的关注点主要聚焦在手术安全性方面，即无菌无瘤，笔者认为这也是常规腹腔镜与传统手术需要面对的。而对NOSES的质疑主要在于经结直肠端或阴道切口，通过狭窄的自然腔道取出标本，可能导致肿瘤种植或肠道、阴道内细菌污染腹腔。但随着术者的不断实践与总结经验，这一问题已得到很好的解决[32]。通过术前的充分准备、抗肿瘤与抗生素药物的合理使用、术中无菌标本套的使用及大量冲洗，可有效避免腹腔污染及肿瘤种植的发生，改善患者的预后[7]。另一方面术中淋巴结清扫也很大程度影响患者预后，两种术式的肿瘤复发与转移差异无统计学意义。在患者长期生存方面，由于本研究纳入的12篇文献在患者存活率方面的数据提供甚少，且随访时间不统一，因此未予以Meta分析，其中Leung等[9]、李仕兴等[21]、陈跃宇等[23]报道两组患者生存率差异无统计学意义(P>0.05)；其他学者的研究也显示两组生存率差异无统计学意义[10,33]。本研究纳入的文献中，Zhu等[14]、朱佳成等[16]报道了腹腔感染病例，两组手术腹腔感染率差异并无统计学意义(P>0.05)。笔者认为通过术中无菌标本套的使用及淋巴结充分清扫，在肿瘤根治、无菌操作方面，NOSES与LAP的安全性差异无统计学意义，均符合肿瘤手术安全性的要求。

在术中出血量、术后疼痛感、术后下床活动时间及术后首次排气时间方面，NOSES组具有明显优势。在两组手术时间差异无统计学意义的情况下，NOSES组术中出血量少，术中创伤少，笔者认为LAP组可能因腹部辅助切口造成更多出血。在术后疼痛感方面，因LAP的辅助切口，更容易造成血管神经损伤，患者术后疼痛感更强，明显限制了患者的咳嗽排痰及下床活动。笔者对此有较多体会，多数患者在腹部较长切口换药时，面露更加疼痛的表情，且较长、较大的切口也会增加患者的心理负担。而NOSES仅留有小切口，术后疼痛轻，患者没有对较长切口的心理负担，咳嗽、咳痰不受限制，也能更早的下床活动，同时促进胃肠道功能恢复，加快了术后首次排气时间，促使患者机能较好、较快地恢复。此外NOSES的操作完全在腹腔内进行，避免了腹腔脏器与外界接触，减少了腹腔脏器的刺激，加快了康复。这些结果表明NOSES在术后恢复方面更具优势。

术后并发症也是手术安全性很重要的评价指标，严重的并发症可能导致手术失败。本分析结果显示，NOSES组术后总并发症发生率更低，包括切口感染、切口疝、吻合口漏、肺部感染等。术后并发症不仅会延长住院时间、增加住院费用，也会影响部分患者对医生的信赖及对手术的满意程度。笔者认为，LAP的并发症发生率高于NOSES是因腹壁辅助切口增加了切口感染、切口疝的发生，此外疼痛感限制了患者用力咳嗽排痰、早期下床活动，这也增加了肺部感染及下肢深静脉血栓的发生。在此方面，NOSES无辅助切口，从而并发症更少，手术更具安全性。

本研究也存在不足：(1)因国外研究多为非随机对照研究，纳入的研究多为国内研究；(2)缺乏术后长期的连续随访数据。

综上所述，本研究结果显示NOSES具备LAP优点的同时，具有更好的近期疗效与安全性，且无腹壁辅助切口疤痕，美容效果较好，符合人们对微创手术的追求。在符合NOSES适应证并征得患者同意的情况下，值得临床推广应用。