银杏二萜内酯葡胺、丁苯酞联合依达拉奉治疗痰瘀阻络型脑梗死的有效性及安全性分析

胡建萍 郭佳 张廷华 金晶 陈志剑 王俊成

脑梗死又称缺血性脑卒中，是各种原因综合作用导致的脑部血流供应障碍，重症患者脑组织缺血、缺氧严重而发生坏死，对疾病及早开展三早预防和其他干预措施，有助于再通闭塞的血管、尽可能保留患者神经功能[1-3]。脑梗死可以分为腔隙性梗死和脑栓塞等阳性，该病理机制相对复杂，炎性反应、氧自由基过载、神经元兴奋性氨基酸毒性、能量代谢障碍相互影响，造成患者神经系统受损严重，预后恢复往往不良[4,5]。丁苯酞和依达拉奉均为目前治疗脑梗死的一线药物，主要通过保护脑血管、控制内皮细胞损伤、抑制凋亡基因被激活来保护局部脑组织功能、改善病情[6]。但是上述两种药物均为强效西药，大剂量使用会导致溶栓过度，进而导致患者全身微小血管发生出血。古人对脑梗死进行了大量研究和记载，《素问·生气通天论》指出，“阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥[7,8]。”可见脑梗死病机为阴阳失调、气血逆乱、肝阳上亢，通过中药调理可能有助于改善病情，痰瘀互结的证型在所有脑梗死患者中较为常见，而银杏二萜内酯葡胺具有豁痰开窍和祛瘀通络的功效。为减少药物对患者造成严重不良影响，联合、长期用药可显著降低各类不良事件的发生风险[8]。本研究尝试联合使用银杏二萜内酯葡胺、丁苯酞、依达拉奉治疗痰瘀阻络型脑梗死患者，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对兰州市兰州大学第二医院2018年3月至2019年5月92例脑梗死患者进行了临床对照试验研究。采用随机数字表将入组患者均分为对照组和试验组，每组46例。对照组男37例，女9例；高血压22例，糖尿病13例，高血脂8例；吸烟20例，饮酒11例；平均年龄(62.35±3.59)岁；BMI(22.22±1.26)kg/m2；病程(4.23±1.06)h。试验组男35例，女11例；高血压20例，糖尿病12例，高血脂9例；吸烟22例，饮酒9例；平均年龄(62.27±3.68)岁；BMI(22.19±1.43)kg/m2；病程(4.12±1.22)h。所有患者签署研究和治疗同意书，研究获得兰州大学第二医院医学伦理委员会(编号：20180205)批准。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：急性脑梗死的诊断参照《中急性缺血性脑卒中诊治指南(2014年)》。中医分型诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》属于痰瘀阻络型，症状表现为半身不遂、不语；神色昏蒙、偏身感觉异常、口舌歪斜；饮水发呛、共济失调；舌苔水滑且脉滑[8-10]。

1.3 纳入与排除标准 (1)纳入标准：年龄<70岁；初次发病，发病时间<5 h送入我院治疗；临床资料齐全；脑功能损害体征持续存在>1 h；脑CT排除颅内出血，无明显早期大面积脑梗死影像学改变。(2)排除标准：近30 d内有头颅创伤或外伤史；近14 d内有胃肠道(或泌尿系统)的出血现象；有活动性出血或外伤，或近7 d内有不易压迫止血的动脉穿刺；日常有服用抗凝药治疗的患者；药物或酒精滥用史或过敏体质；严重意识障碍(NIHSS评分Ia项≥2分)；其他原因而不宜参加药物试验的患者。

1.4 治疗方法 (1)对照组：使用丁苯酞和依达拉奉治疗。丁苯酞胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050238)，成人每次使用60剂量，口服,2次/d，每个疗程14 d，连续使用2个疗程。依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20080568)，成人每次使用30 ml溶解于0.9%氯化钠溶液，缓慢静脉滴注，每个疗程14 d，同样连续使用2个疗程。(2)试验组：使用银杏二萜内酯葡胺、丁苯酞、依达拉奉进行联合治疗。丁苯酞、依达拉奉用法同对照组，试验组加用银杏二萜内酯葡胺(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20150032)，具体用法：将1支药物(25 mg)溶解于0.9%氯化钠溶液，缓慢静脉滴注，每个疗程14 d，同样连续使用2个疗程。

1.5 调查内容 患者入院初采集患者基本情况(性别、年龄、病程等)，治疗前和治疗后(28 d)分2次取患者空腹状态下静脉血，采用DT-380全自动生化检测仪(盛世东唐江苏生物科技有限公司)定量检测γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)、同型半胱氨酸(Hcy)的含量。同时采用酶联免疫吸附使用配套试剂盒检测血清中去甲肾上腺素(NE)、髓过氧化物酶(MPO)、肿瘤坏死因子(TNF-α)的含量。同时采用量表(NIHSS、Fugl-Meyer、Barthel)对患者进行评分，使用到的量表包括：NIHSS量表(通过对患者意识水平、面瘫情况、上下肢运动、肢体共济失调、感觉等内容进行量化评分，综合评估患者脑卒中严重程度，量表得分越低表示神经功能越好)；Fugl-Meyer量表(通过对患者有无反射活动、屈肌协同运动、伸肌协同运动、反射亢进、腕稳定性等内容进行量化评分，综合评估患者运动功能)；Barthel指数(该量表包括10个问题，累积加和得到Barthel指数，量表得分越高表示日常生活能力越好)。

1.6 疗效评价 治疗结束后对患者临床治疗效果进行评价，参照《脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准》[10,11]将疗效分为治愈(神经功能缺损评分减少幅度>90%，病残程度0级)、显效(神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级)、有效(神经功能缺损评分减少18%～45%，病残程度1～3级)、无效(神经功能缺损评分无变化甚至增加)。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后NIHSS评分、Fugl-Meyer评分、Barthel指数比较 治疗前比较，2组患者NIHSS评分、Fugl-Meyer评分、Barthel指数差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后比较，试验组患者NIHSS评分低于对照组患者，试验组患者Fugl-Meyer评分、Barthel评分显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后NIHSS评分、Fugl-Meyer评分、Barthel指数比较

2.2 2组患者治疗前后血清中氨基酸含量比较 治疗前比较，2组患者GABA、Gly、Hcy含量差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后比较，试验组患者GABA、Gly、Hcy含量高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清中氨基酸含量比较

2.3 2组患者治疗前后血清中神经递质和细胞因子含量比较 治疗前比较，2组患者NE、MPO、TNF-α含量差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后比较，试验组患者NE含量高于对照组，试验组患者MPO、TNF-α含量低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清中神经递质和细胞因子含量的比较

2.4 2组患者临床疗效及安全性比较 对照组治愈7例(15.22%)、显效10例(21.74%)、有效27例(58.70%)、无效2例(4.35%)；试验组治愈19例(41.30%)、显效12例(26.09%)、有效12例(26.09%)、无效3例(6.52%)，其疗效构成的差异有统计学意义(Z=13.582，P<0.05)。对照组有效率95.66%，试验组93.48%，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组并发症发生18例(脑血管痉挛10例、脑积水4例、皮下出血4例)；试验组并发症发生5例(脑血管痉挛3例、脑积水1例、皮下出血1例)，其并发症发生率差异有统计学意义(χ2=23.506，P<0.05)。

3 讨论

促进脑梗死患者中枢神经恢复一直是当今生命科学研究的热点和难点[11,12]。寻找合适药物搭配、探究药物最佳剂量有助于进一步完善脑梗死患者临床治疗效果。

本研究发现，经过丁苯酞和依达拉奉治疗的对照组患者，其神经功能和肢体功能均得到明显好转，丁苯酞主要通过阻断脑损伤多个病理环节(脑缺血、脑水肿)来改善患者缺血脑区域的微循环和血流量，进而减轻严重神经细胞凋亡速率，增强其他药物治疗效果。依达拉奉则是特异性的强效脑保护剂，其对人体脑卒中中各类自由基的清除效率极高，脑梗死患者在发病早期N-乙酰门冬氨酸进行性降低比较明显，加用依达拉奉则可以抑制神经元死亡、抑制脑内脂质过度氧化，从而发挥神经细胞的保护作用[13,14]。同时进行组间比较，试验组患者GABA、Gly、Hcy含量高于对照组，上述氨基酸检测含量的差异说明试验组患者通过治疗，其整体营养状况得到更好恢复。脑梗死患者发病全程均有不同程度的脑缺血再灌注损伤，闭塞脑血管再通后会进行性加重神经缺损病情，试验组加用银杏二萜内酯葡胺其有效药理成分(银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯K等单体)均有抑制血小板活化因子受体的药效，通过活血通络强化了脑组织神经营养素的供应[15,16]。随着患者脑部营养物质供应不断增强，其全身营养状况也将得到进一步强化或改善。同时还有研究指出，银杏内酯C可以激活人体脑部PI3K/Akt和PKA通路，进而促进Ser136和Ser112发生磷酸化、抑制氧糖剥夺SY5Y细胞线粒体途径，最终改善患者整体营养功能[17]。

研究进行治疗后比较发现，试验组患者NE含量高于对照组、试验组患者MPO、TNF-α含量低于对照组。上述三项指标的组间差异说明，2组患者通过临床治疗其炎症状态或氧化应激水平逐步体现出明显差异。这种组间差异可能与银杏二萜内酯葡胺有效药理成分发挥了凋亡蛋白调控作用有关，脑梗死患者神经细胞诸多受体由于磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等因素，其稳定性和生理活性均受到严重影响[18,19]。而银杏内酯A对Ser15位点降解或功能恢复具有明显改善效果，长期使用有助于调节脑缺血神经元凋亡过程、抑制p38/p53信号通路，最终保护患者的神经功能[20]。

数据还显示，试验组患者NIHSS评分低于对照组，试验组患者Fugl-Meyer评分、Barthel评分显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步证实，通过不同治疗方法，2组患者神经功能、肢体功能、生活能力均出现了明显差异。脑梗死患者由于神经细胞膜通透性增加，诸多生物酶会扩散进入脑脊液而通过受损的血脑屏障进入循环系统，而周围循环系统中氧化应激或炎症指标含量的异常表达会反过来影响患者的血脑屏障功能。这种受体相互激活的表现呈现为“瀑布式”的级联反应，快速改善患者神经功能有助于启动凋亡程序中的最后枢纽，最大限度改善患者预后[21,22]。随着试验组患者神经功能得到明显改善，其上肢和下肢的运动能力也将明显增强，生活质量及自理能力也将得到一定恢复。银杏二萜内酯葡胺注射液的原料取自银杏叶，纯化后的提取物对痰瘀阻络具有明显治疗效果，据中医学者研究发现，银杏二萜内酯葡胺可不同程度诱导脑部梗死区域血管扩张、减少其血管阻力，最终通过彻底清除脑部自由基来降低颅内血栓风险、阻滞磷脂酶A活性、调整膜磷脂降解，因此长期使用银杏二萜内酯葡胺治疗还可能有助于提升患者脑细胞对缺血缺氧等不利条件的耐受性[21,22]。

对照组并发症发生18例、试验组5例，其并发症发生率差异有统计学意义(P<0.05)。本研究初步阐述了银杏二萜内酯葡胺、丁苯酞、依达拉奉进行联合治疗痰瘀阻络型脑梗死患者的有效性及安全性，但是其药物相互作用的药理机制及影响仍有待确认和探索。同时由于为单个医院进行的临床试验，纳入病例数及观测时间均较为有限，后续研究需要结合动物实验相关数据进一步验证和探究。