临床药师对消化性溃疡伴幽门螺杆菌感染患者药学干预效果的随机对照研究Δ

周春燕，李治纲，朱 辉，史迎新，刘珊珊，韩彩平，程果果

(1.喀什地区第二人民医院药学部，新疆喀什 844000；2.喀什地区第一人民医院药学部，新疆 喀什 844000)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)为胃和十二指肠感染的主要致病菌，也是慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等的重要致病因子[1-2]。在我国人群中，Hp感染率高达60%，呈逐年升高的趋势[3]。新疆地区总Hp感染率接近全国普通人群Hp感染率底线，但由于多民族聚集性，维族、汉族Hp感染率差异显著，这与民族、年龄、生活方式、饮食和慢性病史等因素密切相关[4]。研究结果表明，根除Hp可以有效促进消化道溃疡的愈合，降低溃疡相关并发症，降低疾病复发率。目前，以铋剂、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)及2种抗菌药物为主的四联疗法成为根除Hp的主要治疗方案[5-6]。但受患者长期用药依从性及细菌耐药性等的影响，治疗方案对Hp的根除效果有很大的变异性[7-8]。临床药师通过为患者提供住院药学服务及出院后居家药学服务，不仅能够提高患者用药的自我管理能力，更重要的是能提高药物的治疗效果[9-11]。本研究通过单中心的随机对照研究，评价临床药师开展药学服务对新疆喀什地区第二人民医院(以下简称“该院”)胃十二指肠溃疡治疗效果、Hp根除率、患者依从性和药学服务满意度等的影响，为新疆地区临床药学服务的推广提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年7月至2020年6月于该院消化科住院并诊断为消化道溃疡合并Hp感染的患者86例。诊断标准：患者临床症状结合胃镜检查提示十二指肠球部溃疡、胃溃疡或者十二指肠球部溃疡合并胃溃疡，核素标记14C呼气试验明确存在Hp感染[12]。纳入标准：确诊为消化性溃疡合并Hp感染；自愿加入本研究。排除标准：治疗前2周使用过抗菌药物、铋剂、H2受体阻断剂和PPI者；妊娠期或哺乳期妇女；同时存在严重疾病如严重心脏病、肾病、肝病、恶性肿瘤及酒精中毒等患者；对所使用的药物过敏者；不能正确表达自己主诉如精神病、严重神经官能症，不能合作者。采用随机数字表法，将患者分为干预组和对照组，每组43例。两组患者的基本资料见表1。其中，两组患者的年龄分布以45～64岁为主，在年龄构成、性别比例以及诊断构成方面，两组患者具有可比性。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法

干预组患者接受包括PPI(艾普拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑中任1种)+铋剂+二联抗菌药物(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和左氧氟沙星中任2种)的四联方案治疗，疗程10 d。根除治疗结束后继续按消化性溃疡方案服用PPI和铋剂治疗，其中，胃溃疡用药时间6～8周，十二指肠球部溃疡用药时间4～6周。此外，干预组患者接受医-药-护模式下的住院服务。患者住院期间，临床药师通过查房，了解患者的病史和用药情况，然后对患者的疾病认知情况、服药依从性、具体用药方法和可能发生的不良反应进行询问及指导教育。患者出院时，临床药师向患者发放服药日记卡，要求患者记录每日的服药情况，并接受临床药师的定期随访。

对照组患者接受与干预组相同的药物治疗，但只接受传统医-护模式下的住院服务，医师按照平时诊疗常规对患者进行用药交代。

1.3 观察指标

(1)问卷调查评价：在两组患者出院前进行问卷调查，评估患者对临床正确用药的知晓情况，问卷内容包括，①抗菌药物的服用次数、服用时间和具体疗程；②PPI和铋剂的服用次数和服用时间；③停服药物与复查呼气试验的时间间隔；④是否清楚用药期间可能出现的不良反应及处理。临床药师根据问卷回答的四联药物服用正确性、疗程知悉程度和不良反应的熟悉程度进行评价。其中，不良反应了解程度采用评分的原则，1分为不了解，2分为了解主要的不良反应，3分为完全了解不良反应及处理措施；对药学服务满意度的评价分为满意和不满意，满意度=满意病例数/总病例数×100%。(2)消化道症状缓解情况及Hp根除率评价：分别在两组患者治疗结束时、治疗结束后30 d和治疗结束后6个月时，电话随访其腹痛、烧心、恶心、呕吐和嗳气等症状缓解情况，并采用胃肠道症状分级量表进行分级评分，0分为无或有一过性症状；1分为偶发的短暂的不适；2分为频发的长时间的不适；3分为持续的不适，影响社会活动；根据评分原则，评分越低表示症状发作的频率越低[13]。两组患者在停用PPI、铋剂等药物后30 d返回医院，采用14C尿素呼气试验评价Hp根除情况。(3)用药依从性评价：治疗结束后通过电话询问患者药物服用情况，对患者的依从性进行评价。(4)不良反应发生情况评价：治疗结束后电话询问患者服药期间出现的药品不良反应，包括腹痛、腹泻、头痛、口腔金属味、皮疹、瘙痒、疲倦、恶心和呕吐等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床药师对住院患者药学查房后的用药干预情况

临床药师对干预组患者进行药学查房，对存在用法与用量不适宜、服药时间不适宜、药物相互作用和患者对药物反应认识不足致依从性较差等用药问题进行了药学干预，见表2。结果表明，临床药师的干预成功率为100%，显著提高了患者的用药依从性。

表2 临床药师查房用药干预表

2.2 两组患者相关指标改善情况比较

出院前对两组患者用药方法、疗程知晓情况、不良反应了解程度和药学服务满意度进行问卷调查，结果见表3。结果表明，干预组患者在用药正确患者占比、疗程知晓患者占比、不良反应了解程度评分和满意度方面明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者相关指标改善情况比较

2.3 两组患者治疗30 d后Hp根除率比较

两组患者在治疗结束30 d返回医院采用14C尿素呼气试验评价Hp根除率，结果显示，干预组患者的Hp根除率为81.40%，对照组患者为74.42%，组间比较，差异无统计学意义(P=0.753)，见表4。

表4 两组患者治疗30 d后Hp根除率比较

2.4 两组患者随访时胃肠道症状分级量表评分情况比较

两组患者分别在治疗结束时、治疗结束30 d和治疗结束6个月的时候接受电话随访。其中，干预组治疗结束时胃肠道症状分级量表评分≤1分患者占比高于对照组(P=0.351)；干预组患者治疗结束30 d时胃肠道症状分级量表评分≤1分患者占比明显对照组(P=0.565)；干预组患者治疗结束6个月时胃肠道症状分级量表评分≤2分患者占比高于对照组(P=0.439)；但上述各时期两组的差异均无统计学意义，见表5。

表5 两组患者随访时胃肠道症状分级量表评分情况比较

2.5 两组患者用药依从性比较

两组患者在治疗结束时接受电话询问服药情况，结果显示，干预组无漏服患者占比明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，且干预组无漏服>5剂的患者，见表6。

表6 两组患者用药依从性比较[例(%)]

2.6 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

两组患者在治疗结束时接受电话询问用药期间不良反应的发生情况，干预组患者的不良反应发生率为37.21%(16/43)，明显低于对照组的62.79%(27/43)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

3 讨论

Hp作为消化道溃疡的主要病因，其根除率受很多因素的影响，包括根除方案的变迁、用药方案的整合优化、区域细菌耐药性的影响以及新的强力抗酸药出现等[14]。此外，患者的依从性也是重要的影响因素，有研究结果显示，提高患者的依从性可以提高Hp的根除率，临床药师利用专业的药学服务在提高患者依从性、减少不良反应发生和提高Hp根除率方面有较满意的效果[15-17]。根据2017年《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[5]，Hp最新根除治疗方案推荐四联用药，各药的服用时间、剂量和频率均不同，不良反应发生率也较高。因此，如何让患者准确执行药物治疗医嘱以及正确认识药品不良反应是本研究的关键。

本研究中，临床药师通过对干预组患者在院期间进行临床查房，开展用药干预，成功解决了患者用药不规范的问题。通过对用药问题进行分析，发现问题主要包括：(1)用法不适宜，部分老年患者把PPI肠溶片压碎后服用，破坏了药物的肠溶片结构，影响药物的稳定性。(2)用量不适宜，部分患者在阿莫西林、呋喃唑酮和铋剂的服用剂量上未按照医嘱，而是参照药品说明书服用。(3)服药时间不适宜，有患者混淆了铋剂、PPI和抗菌药物的服用时间，导致服药时间不适宜。正确的服药时间建议：铋剂在餐前1 h服用，PPI在餐前30 min服用。有研究结果表明，铋剂在酸性环境下较少被吸收，主要在胃黏膜表面形成胶体铋的弥漫性保护层，协同产生抗Hp的作用；此外，如果提高胃内pH，可能会导致枸橼酸铋钾的吸收增加3倍，从而增加铋中毒(肾衰竭、神经毒性)的风险[18]。抗菌药物建议餐后服用，既避免了铋剂和抗菌药物的相互作用，也减少了食物对抗菌药物吸收的影响，最重要的是减少了药物可能引起的胃肠道不良反应。

通过调查问卷对两组患者出院时的用药正确性、治疗疗程及不良反应的知晓程度和药学服务的满意度进行随访，结果显示，干预组患者在病房临床药师提供的一对一的细致、耐心且全面的药学服务下，对于抗Hp治疗的认识、抗Hp治疗药物的正确使用和不良反应的防治等方面的评分显著优于对照组；干预组患者对住院期间药学服务的满意度也明显高于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。在居家抗Hp治疗结束时，通过对两组患者进行电话随访，发现干预组和对照组全部服完所有药物的患者占比分别为90.70%和41.86%，干预组患者没有漏服>5剂的情况，表明干预组患者的用药依从性显著优于对照组。因此，本研究结果表明，临床药师通过对患者定期进行用药随访、发放服药日记卡等方式，可以帮助患者解决居家服药期间的用药相关疑问，帮助患者识别和处理药品不良反应，更好地提高了患者的治疗依从性，降低了患者的用药顾虑和担忧。

在治疗结束30 d采用14C尿素呼气试验评价两组患者的Hp根除率，从具体的数据来看，干预组男性、女性、各年龄段和各种疾病诊断患者的Hp根除率均高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)，分析原因，可能与样本量较少有关。其中，干预组男性患者的Hp根除率(80.95%)较对照组(72.22%)提高较多，可能是因为男性承担社会事务较重，对疾病关注不够且对正确服药的认识不足等，经过临床药师专业细致的用药教育和居家用药随访，其不良用药习惯得以纠正，Hp根除率有所提高。年龄方面，18～<45岁患者经临床药师干预后效果明显(干预组患者Hp根除率为81.40%，高于对照组的74.42%，可能与该年龄段患者身体素质较好，没有合并其他疾病，对疾病及药物治疗的接受程度较高等有关。而两组≥65岁患者的Hp根除率相对较高(干预组患者Hp根除率为88.89%，对照组为80.00%)，可能与该年龄段患者更关注身体健康状况，对服药的依从性普遍较高有关。

分别对两组患者治疗结束时、治疗结束30 d和治疗结束6个月时的胃肠道症状进行分级评分。与治疗结束时Hp根除率结果相一致的是，两组患者治疗结束时胃肠道症状分级量表评分的差异无统计学意义(P>0.05)；但随着时间的推进，治疗结束30 d、治疗结束6个月时胃肠道症状分级量表评分呈逐渐增加的趋势，推测可能与部分患者Hp感染复发有关。研究结果发现，Hp根除的重要药物PPI的疗效可能与药物代谢酶CYP2C19基因型有关，尤其对于第1代PPI如奥美拉唑、兰索拉唑，CYP2C19慢代谢型患者的Hp根除率可能高于快代谢型，因为快代谢型CYP2C19酶可以加快PPI的代谢，导致PPI的作用降低[19-20]。本研究未对患者CYP2C19的基因型进行测定，对PPI的选择也是随机，因此无法排除不同代谢型CYP2C19酶对患者Hp根除率的影响。此外，细菌耐药性也是影响Hp根除率的重要因素。我国大部分地区Hp耐药形势较严峻，克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星的原发性耐药率分别达到28.9%、63.8%及28.0%[21]。2017年《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[5]中推荐使用低耐药率抗菌药物的四联方案，而对于耐药率高地区的患者，则需要通过Hp的培养和药物敏感试验来科学地选择抗菌药物。目前，缺乏新疆地区Hp细菌耐药率的具体数据，因此，细菌耐药性也可能是影响本研究患者Hp根除率的因素之一。

对两组患者在用药期间的不良反应发生率进行统计，结果显示，干预组患者的不良反应发生率(37.21%)低于对照组(62.79%)。有文献报道，抗Hp治疗相关不良反应不能耐受致患者自行停药是引起Hp根除率降低的可能因素[22]。而四联含铋方案的不良反应发生率差异较大，最高可达63.5%[23-25]。因此，临床药师如何利用专业知识使患者在治疗期间知晓可能的药品不良反应及处理方法，对提高患者的Hp根除率也很重要。本研究中，大便变黑、大便次数增加、口腔异味及皮疹是发生率相对较高的不良反应，临床药师在用药前对上述常见不良反应的发生及处理方法进行了宣教。临床药师在随访过程中发现，干预组患者对不良反应和如何处理的认知程度较好。

本研究中，临床药师利用药学专业知识，为患者从住院诊治到居家服药提供全程化的药学服务。通过药学查房、定期随访和发放服药日志卡等方式，增加了患者对抗Hp感染和正确用药的认识，提高了患者的用药依从性和对药学服务的满意度。因此，本研究中临床药师对消化性溃疡伴Hp感染患者的药学服务模式值得进一步推广。因本研究的样本量较少，后续可进行大样本的多中心临床研究，进一步验证临床药学服务模式对Hp根除效果的影响。