三种方案治疗老年晚期结肠癌患者的疗效及安全性研究

刘真真，张玉洁，李亚妮

1.西安市人民医院(西安市第四医院)消化内科，陕西 西安 710004；

2.空军军医大学第一附属医院消化内科，陕西 西安 710032；

3.西安市红会医院消化内科，陕西 西安 710000

结肠癌属于临床中常见的恶性肿瘤之一，常见于中老年人群，其发病率近年来居高不下，具有病情恶化快，病死率高，生存率低的特点[1-2]。结肠癌晚期临床症状主要是腹痛，腹胀，排便困难，严重时会导致肠梗阻。由于肿瘤消耗，会出现消瘦、恶病质等，胸腹部强化CT可见远处转移[3]。治疗上需要加强静脉营养，预防恶病质发生。替吉奥是一种复方型的化学药物制剂，其组成成分包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。由于替吉奥的主要成分中包括替加氟，主要用于治疗各种晚期消化道恶性肿瘤，包括胃癌和肠癌的化学药物治疗[4]。卡培他滨是氟尿嘧啶类药物的前体衍生物，在机体内经过TP酶的作用而发挥其抗肿瘤活性[5]。氟尿嘧啶是一种抗肿瘤的药物，其主要属于抗嘧啶类抗肿瘤药，对多种肿瘤有抑制作用，主要影响DNA的生物合成，还能干扰2a及蛋白质的合成，常用于治疗消化道恶性肿瘤，如胃癌、胰腺癌、结直肠癌等[6]。目前关于替吉奥、卡培他滨、氟尿嘧啶在老年结肠癌患者中的临床对比性研究较少。因此，本研究旨在探讨三种治疗方案对老年晚期结肠癌患者的疗效和安全性。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年3 月至2019 年4 月期间空军军医大学第一附属医院收治的90 例老年晚期结肠癌患者作为研究对象。纳入标准：①患者年龄61～80岁；②经过组织病理确诊为结肠癌[7]，TNM分期结果为Ⅲb～Ⅳ期；③存在明确观察指标，至少有1个可通过MRI 或CT 测量的病灶；④预计生存期≥3 个月；⑤认知功能正常。排除标准：①心、肝、肺、肾功能异常者；②存在多种原发肿瘤；③中枢神经转移病灶；④血液系统疾病。按随机数表法将患者分为A 组、B组和C 组各30 例，三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 三组患者的一般临床资料比较[，例(%)]

表1 三组患者的一般临床资料比较[，例(%)]

组别例数性别 病理分类 TNM分期男女BMI(kg/m2)年龄(岁)A组B组C组χ2/F值P值30 30 30 13(43.33)16(53.33)15(50.00)17(56.67)14(46.67)15(50.00)0.756 0.384肿块型11(36.67)10(33.33)12(40.00)浸润型和溃疡型19(63.33)20(66.67)18(60.00)1.272 0.259Ⅲb 12(40.00)13(43.33)11(36.67)Ⅳ期18(60.00)17(56.67)19(63.33)0.182 0.669 17.18±1.64 17.21±1.38 17.23±1.44 0.094 0.925 APACHEⅡ评分(分)19.75±2.23 19.68±2.81 19.68±2.81 0.131 0.896 67.83±5.14 68.06±5.52 68.10±5.16 0.023 0.977

1.2 治疗方法 三组患者均给予奥沙利铂治疗，在此基础上A 组联合替吉奥(规格20 mg×12片/盒，厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135)治疗，用法：2 次/d，40 mg/次，早晚餐后口服；B组联合卡培他滨(规格0.5g×12片/盒，厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143044)治疗，用法：剂量为1 000 mg/m2，每日两次早晚餐后口服；C组联合氟尿嘧啶(规格10 mL：0.25 g，厂家：上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593)静脉注射治疗，用法：静脉注射剂量按体重每天剂量为10～20 mg/kg；三组均以21 d为一个疗程，连续用药两个疗程。

1.3 观察指标 ①临床疗效；②血清癌胚抗原(CEA)、天冬酰胺内肽酶(AEP)、癌胚抗原19-9(CA19-9)、胸苷激酶1(TK1)：治疗前后对三组患者在第二日清晨空腹状态下抽取静脉血5 mL，静置15 min后对其进行离心20 min，提取上层血清后冷藏待检，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 指标水平，试剂盒由厦门慧嘉生物科技有限公司提供；③记录病死率和不良反应的发生情况。

1.4 疗效评定标准 参照晚期结肠癌术前分期评估的放射组学特征中疗效的评定标准[8]。治愈：肿瘤消失，维持时间超过4 周；显效：肿瘤缩小程度低于50%，维持时间超过4 周；有效：肿瘤缩小程度低于50%，无新病灶产生；疾病进展：肿瘤增大程度超过25%，或有新病灶产生。总缓解率=治愈+显效病例数/总病例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件进行数据统计学分析，计量资料以均数±标准差()表示，三组计量资料比较采用方差分析，两两比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床疗效比较 治疗后，A组、B组和C 组患者的疾病总缓解率分别为73.33%、66.67%、53.33%，差异无统计学意义(χ2=2.716，P=0.257＞0.05)，见表2。

表2 三组患者的临床疗效比较(例)

2.2 三组患者治疗前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 水平比较 治疗后，三组患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)；A 组患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1明显低于B组，B组又明显低于C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.3 三组患者的生存率比较 1 年内A 组患者病死2 例，病死率为6.67% (2/30)，B 组病死3 例，病 死 率 为10.00% (3/30)，C 组病 死5 例，病 死 率 为16.67%(5/30)，三组比较差异无统计学意义(χ2=1.575，P=0.455)。

2.4 三组患者的不良反应比较 A 组、B 组和C组患者治疗期间的不良反应总发生率分别为10.00%，20.00%，36.67%，差异有统计学意义(P＜0.05)，且A 组不良反应总发生率明显低于C组，差异有统计学意义(χ2=6.300，P=0.043＜0.05)，见表4。

表3 三组患者治疗前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1比较()

表3 三组患者治疗前后的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1比较()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05；与B组比较，cP＜0.05。

组别例数CEA(ng/mL) AEP(ng/mL) CA19-9(U/mL) TK1(pmol/mL)治疗后5.02±0.77a 7.14±1.10ab 9.73±1.28abc 145.526＜0.05 A组B组C组F值P值30 30 30治疗前33.16±4.88 34.10±4.59 33.25±4.37 0.378＞0.05治疗后15.55±2.96a 17.42±3.09ab 20.54±3.21abc 19.989＜0.05治疗前240.90±31.63 241.66±30.49 241.85±29.88 0.008＞0.05治疗后133.64±17.82a 146.48±18.05ab 164.22±20.01abc 20.331＜0.05治疗前3.05±0.36 3.07±0.24 3.05±0.33 0.041＞0.05治疗后1.08±0.11a 1.44±0.14ab 1.95±0.16abc 300.157＜0.05治疗前19.05±3.16 19.19±2.88 19.08±2.94 0.018＞0.05

表4 三组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

结肠癌属于消化系统很常见的一种恶性肿瘤，当患者处于晚期时，病情已十分严重，患者主要有以下几种症状：(1)腹部经常性的出现胀痛等不适感；(2)排便习惯改变，比如排便次数增多，大便变细，经常腹泻或便秘，粪便性状发生改变，有黏液便或者脓血便等；(3)出现中毒症状，由于癌变部位发生溃烂，导致毒素被吸收，可以导致患者出现低热、便血等症状；(4)肿块型的结肠癌患者还会出现肠梗阻症状，多表现为腹部胀痛、停止排气排便、腹部鼓胀等；(5)有的腹部摸到质地较硬的包块，形状不规则，活动度较差[9]。晚期的结肠癌患者无法进行手术根治，临床多以考姑息化疗和药物治疗为主，从而控制病情发展，达到延长患者生存期的目的[10]。

替吉奥是一种复合性抗肿瘤药物，其主要的抗肿瘤成分是替加氟，替加氟也是5-氟尿嘧啶的前体衍生物，口服替吉奥以后可以经过体内代谢酶的作用，生成5-氟尿嘧啶，从而发挥抗肿瘤药物作用[11]。卡培他滨是一种对癌细胞具有高度选择性的口服抗癌药物，经过口服后，可经由经胃肠道完整吸收，到达癌组织后转化为氟尿嘧啶，影响癌细胞的DNA 合成，从而发挥抗癌作用，且其对癌细胞具有高度选择性和特异性，具有抗癌作用强、毒副作用少的优点。临床研究表明：卡培他滨可以作为转移性乳腺癌的一线和二线治疗，还可以作为转移性结、直肠癌的一线治疗，病情缓解率高，获得较好的临床效果[12]。氟尿嘧啶是临床上经常用到的一类抗代谢药物，主要用于恶性肿瘤的化疗，在临床上应用的时间较长，主要用于消化道及其他实体瘤的化疗，在肿瘤内科的治疗中占有重要的地位，临床上主要用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌以及卵巢癌和头、颈部鳞癌的化疗[13]。

CEA 是一种和黏附蛋白有密切关系的分子，在癌前病变检测中的敏感度较高，对诊断、治疗、评估病情具有辅助参考作用。AEP 基因的组成主要包括433 个氨基酸残基所，结构相对稳定，FENG 等[14]研究发现，AEP 与肿瘤的转移、扩散、侵袭存在紧密关系。在临床研究中，AEP 已被证实在乳腺癌、结肠癌等肿瘤疾病中均较高表达，积极参与着肿瘤血管的形成、肿瘤浸润转移。CA19-9 是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，可以预示一些癌症的发生，例如胰腺炎、肝硬化、糖尿病、消化道肿瘤等众多疾病[15]。TK1 酶的升高或降低是评估增殖细胞增殖度的重要标志，在临床中对肿瘤检查具有重要的指导性意义。

本研究结果显示，替吉奥、卡培他滨与奥沙利铂联合治疗的临床疗效要显著优于氟尿嘧啶联合奥沙利铂，三种联合治疗方案均能有效降低患者血清CEA、AEP、CA19-9、TK1 等肿瘤标记物的水平，但是联合替吉奥治疗的患者降低效果最显著，通过分析是由于癌细胞的转移途径为蔓延侵犯、淋巴转移和血行转移，替吉奥能在体内维持较高的血药浓度，抑制癌细胞的扩散，从而提高抗癌活性，增强了抗肿瘤作用[16]。此外，本研究还对三组患者的生存周期进行分析发现，三组病死率分别为6.67%、10.00%和16.67%，联合替吉奥治疗的患者较低，但三组比较差异无统计学意义，考虑和样本量过少相关。但本研究中联合替吉奥治疗的患者不良反应发生率较低，也显示出该方案在保证疗效的同时，也具有用药安全性。但本研究仍存在着部分不足，例如研究中心较为单一、时间较短、未考虑患者癌细胞转移情况等，对于该方案的疗效和影响等方面仍需深入探讨。

综上所述，奥沙利铂联合替吉奥治疗老年结肠癌晚期能有效改善患者的血清CEA、AEP、CA19-9、TK1水平，减少不良反应，临床治疗效果显著。