不同手术模式治疗浅表性食管鳞癌术后生活质量比较

冯建聪，柴宁莉，冯秀雪，杜晨，李隆松，叶璐，令狐恩强

食管癌是一种致死率很高的疾病，也是全球高发肿瘤之一，由于早期症状非常隐蔽，一经确诊往往已进展至晚期，5年总体生存率仅为15%～25%［1］。而我国食管癌疾病负担较重，据统计2020年我国食管癌新增发病人数32万余人，居所有癌症第六位，年新增死亡人数30万余人，排在所有癌症第四位，其中食管鳞状细胞癌是主要的病理类型［2］。外科食管切除术被认为是食管鳞癌的标准治疗方法，包括传统开放食管切除术（open esophagectomy，OE）和借助腔镜为主的微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE），但术后易发生肺部并发症、吻合口瘘等严重不良事件［3-4］。无论OE还是MIE，尽管都可以完全切除病变，但在术中必须切除病变食管，而后进行解剖学重建，对患者的预后和生活质量影响较大［5］。尤其是浸润深度仅限于黏膜层或黏膜下层的浅表性食管鳞癌（superficial esophageal squamous cell carcinoma，SESCC）患者，治疗后5年生存率可达95%以上［6］。因而，若能对SESCC进行治愈性切除的同时，保留患者消化道的自然生理状态，对提高术后生活质量具有重要意义。

令狐恩强教授创造性地提出了超级微创手术（super minimally invasive surgery，SMIS）的理念，开创了手术发展史的新时代［7］。针对SESCC，SMIS模式涵盖的内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）和内镜隧道式黏膜下剥离术（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）可以在保持器官完整的同时完全切除病变，具有良好的有效性和安全性［8-9］。既往曾有研究对比ESD与外科食管切除术后生活质量［10］，也曾有研究对比MIE和OE术后差异［11］，但是目前基于SMIS、MIE和OE三种手术模式术后生活质量的对比研究还鲜有报道。本项横断面研究旨在比较SMIS、MIE和OE治疗SESCC术后生活质量的差异，以期为治疗理念的选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 患者与数据收集

选取2015年1月至2017年12月分别在中国人民解放军总医院第一医学中心消化内科接受SMIS或在胸外科接受MIE、OE的SESCC患者。SESCC的诊断是基于术后病理结果（T1N0M0）。SMIS组纳入标准为：①病理或CT未提示淋巴结受累或明确远处转移；②整块切除且切缘阴性；③病理学检查无淋巴或血管侵犯。MIE和OE组纳入标准为：整块切除，镜下及肉眼均无肿瘤残留。排除标准如下：①无法理解调查问卷或不识字；②合并其他肿瘤病史；③术后补充治疗（包含放化疗）；④肿瘤复发或死亡。由调查问卷收集三组患者的人口统计学特征（年龄、性别、常住地、家族史、吸烟史、饮酒史、基础疾病情况等）。三组临床特征（血红蛋白、ALT／AST、肿瘤大小、肿瘤位置、浸润深度、手术时间、术后住院天数、手术费用、住院费用）自我院医学大数据中心收集提取。本研究获得中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准。

1.2 问卷调查与评价

采用欧洲癌症研究与治疗组织编制的癌症患者30个项目核心生活质量问卷（EORTC-QLQ-C30）和食管癌特异性补充量表（QLQ-OES18）来评估患者的生活质量。通过电话或问卷星的形式获取QLQ-C30问卷及QLQ-OES18问卷的应答，收集问卷时研究人员向患者充分解释以帮助患者理解问卷，对于拒接的患者至少非同日联系三次以上，在此过程中调查人员不干预患者的自主作答。

QLQ-C30问卷包括五个功能量表（躯体、角色、情绪、认知和社会），一个总体健康状况量表，三个症状量表（疲劳、恶心／呕吐和疼痛），以及癌症患者反馈的常见症状（呼吸困难、睡眠障碍、食欲减退、便秘、腹泻和经济影响）等六个单项［12-13］。QLQ-OES18问卷包含测定食管癌相关症状及治疗不良反应的4个症状领域（吞咽困难、进食问题、反流及疼痛）和6个单一条目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲减退、咳嗽、言语）共18个特有症状条目［14］。

以标准公式计算转换两问卷分数，各条目得分为0～100分，功能量表和总体健康状况量表得分越高，生活质量越好。相反，症状量表和单项得分越高，表明生活质量越低［15］。

1.3 统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计数资料以病例数和百分比表示。计量资料以均数±标准差或中位数四分位范围（IQR）表示。患者特征采用方差分析或卡方检验，P值＜0.05（双侧）为有统计学意义。三组患者的临床资料及生活质量评分采用Kruskal—WallisH检验比较，对具有统计学差异的维度进行组间的两两比较，组间比较以Bonferroni校正法调整P值。

2 结果

2.1 患者特征

在2015年1月至2017年12月，共有173例患者纳入本研究，其中于消化内科接受SMIS的患者为87例，于胸外科接受MIE、OE的患者分别为52例、34例。我们通过电话或邮件的形式共获得124份有效EORTC QLQ-C30问卷，SMIS、MIE、OE组分别为65份，38份，21份，3组应答率分别为74.7%，73.1%，61.8%。3组患者的人口统计学特征没有明显差异。在临床特点中，3组患者在血红蛋白水平、ALT／AST、肿瘤大小、肿瘤位置等方面也没有明显差异。相比于MIE组和OE组，SMIS组患者肿瘤浸润于黏膜层（T1a）患者比例较高（87.7%）。三组的随访时间基本一致，见表1。

表1 3组患者人口统计学和临床特征

2.2 临床资料

SMIS组的手术时间、术后住院时间、手术费用、住院费用均显著低于MIE组，同样也显著低于OE组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。OE组的手术时间、手术费用、住院费用均显著低于MIE组（P＜0.05）；而OE组术后住院天数与MIE组没有明显统计学差异（P=1.000）。见表2。

表2 诊疗相关时间及费用（）

表2 诊疗相关时间及费用（）

2.3 生活质量对比

在QLQ-C30问卷中，各项功能量表三组之间没有明显差异（P均＞0.05）。而在症状量表和单项指标中，MIE组和OE组的术后恶心／呕吐评分（P=0.007，P=0.030）和疼痛评分（P=0.039，P=0.003）均明显高于SMIS组，MIE组的腹泻评分、经济影响显著高于SMIS组（P=0.017，P=0.001），OE组食欲减退评分明显高于SMIS组（P=0.013）。而MIE组和OE组在QLQ-C30问卷中的各项量表和各单项指标无明显差异（P均＞0.05）。

在OES-18问卷中，MIE组和OE组的反流评分（P＜0.001，P=0.003）和梗阻评分（P=0.033，P=0.044）均明显高于SMIS组，MIE组的吞咽困难较SMIS组显著（P=0.038），OE组的进食问题较SMIS组更明显（P=0.030）。而MIE组和OE组在OES-18问卷中的各症状领域和各单一条目无明显差异（P均＞0.05）。见表3。

表3 三组患者生活质量比较［M（Q1，Q3），分］

3 讨论

随着腔镜系统和手术器械的发展，外科手术由传统开放手术发展到微创手术阶段，包括机器人食管癌微创手术也是现行微创手术的延伸［16］。但无论是MIE还是OE，其模式均为切除食管器官后进行消化道解剖重建，破坏了人体正常生理状态，进而影响患者远期生活质量［5］。生活质量是一个多维度概念，包含个体躯体、心理、社会功能及物质状态四个方面，是个体生存状况的主观感受［17］。能够让患者解剖生理功能与健康正常人保持一致，最大程度保留自然生理状态并延缓各个器官的衰老，这是新时代医学发展的目标［18］。对于不伴淋巴结转移的SESCC患者，其治疗需求已经不再局限于术后生存率，而是在此基础上保证术后的生理状态和功能。与MIE和OE模式不同，SMIS理念恰是保持器官解剖结构完整性仅祛除病变，最大限度的保证患者术后的生理功能和生活质量。

在这项平均随访57个月的横断面研究中，SMIS组在恶心／呕吐、疼痛等QLQ-C30评分显著低于MIE组和OE组。在其余存在差异的QLQ-C30指标中，MIE组的腹泻评分、经济影响较SMIS组患者更加显著，OE组食欲减退较SMIS组明显。QLQ-OES18问卷中，MIE组和OE组的反流、梗阻等单项评分均明显高于SMIS组，MIE组的吞咽困难较SMIS组显著，OE组的进食问题较SMIS组更明显。由于MIE和OE切除癌变食管，造成抗反流机制破坏、胃上提至负压的胸腔使其在胸腹之间产生压力梯度，术后患者难以避免的出现烧心、反酸等胃食管反流症状［19］。胃食管反流病还会伴随咳嗽、睡眠障碍等多种食管外表现，是严重影响食管癌术后患者生存质量的重要原因［20］。在本研究中绝大多数患者需口服抑酸药来改善症状，夜间休息也需要垫高床头或增加枕头数量，较术前生活方式发生了较为显著的改变。而吞咽梗阻和进食问题的差异更可能和MIE与OE术后吻合口狭窄相关。

在住院相关时间对比中，SMIS组的手术时间和术后住院天数明显短于MIE组和OE组。在手术费用和住院费用的对比中，SMIS组也明显低于MIE组和OE组。这也体现出SMIS在时间、经济方面的显著优势。

OE的优点是设备要求低、手术用时短、学习曲线短，较MIE其明显的不足是创伤大，术中及术后并发症发生率高［21］。MIE的主要优点有：①患者痛苦少，应激反应轻；②术后恢复快，术后住院时间短；③并发症发生率低；④机器人辅助视野更清晰、操作更灵活［22］。本研究中，OE组的相关费用和手术时间较MIE组低，而术后住院天数与MIE组没有明显差异，这可能是因为样本量偏小，也可能与学习曲线相关。在生活质量的对比中，本研究MIE组和OE组的QLQ-C30及OES-18问卷各项指标没有明显差异。该结果表明，MIE对患者的远期生活质量较OE没有体现出明显的优越性。这与Kauppila等［23］报道的荟萃分析结论基本一致，MIE患者在术后3个月随访总体健康状况、躯体功能、疲劳和疼痛等指标优于OE，但是两组的上述指标在更长随访时间中没有明显差异。由此可见，尽管MIE较OE有明显优势，但是两种手术模式的实质还是以切除器官为代价，对患者远期生活质量影响较大。

在本研究中，SMIS组纳入患者中T1a的比例更高，这主要是由于SMIS组和外科手术治疗SESCC的适应证存在一定差异。据日本食管学会指南［24］，T1a-M1和M2是内镜切除的绝对适应证，T1a-M3和T1b-SM1是内镜切除的相对适应证。但是也有研究指出，对于T1b浸润超过200μm的SESCC，内镜切除也是一种可选择的治疗方式［25］。就外科手术而言，无论是T1a还是T1b治疗方式均为切除食管，对患者术后生活质量影响不大，故不影响本文结果。

当然针对消化道恶性肿瘤，SMIS主要应用于早期病变；对于进展期癌，微创手术和传统开放手术仍然是最佳的切除手段［5］。较之以往研究［26］，本研究的生活质量评分稍高，其原因可能有二。其一，鉴于生活质量问卷调查存在一定主观性，为了充分取得患者的配合，我们纳入的患者均为术后无复发未补充其他治疗。其二，本研究平均随访时间较长，在术后长期恢复中，个别患者可能会对问卷中某些症状存在一定的适应和“习服”。本研究也存在以下局限性：①横断面设计必然存在选择偏倚，不能将患者完全随机化分为3组；②外科手术纳入的样本量有限，特别是OE组患者较少；③未对MIE和OE在术中、术后并发症及中短期随访中展开详细比较。未来需要更大样本的前瞻性随机对照试验进一步探索不同手术模式生活质量差异。

总之，较之MIE及OE，SMIS治疗SESCC患者术后生活质量更好，并且在时间、经济等方面优势明显。而MIE与OE远期生活质量无明显差异。SMIS作为一种新的手术模式，必将在消化道肿瘤治疗中发挥更大作用，成为新时代医学发展的方向。