那些年，我们与“人类杀手”的交锋（下）

暮色苍茫

更精准的疗法：靶向疗法

前文提到，从横向上看，癌症有很多种，其实，严格来讲，每一个病人都有不同的癌症。因为癌细胞往往会积累成百上千的突变，而基因突变又是随机的，因而两个个体恰好形成一模一样的突变的可能性基本是零。但是，条条大路通罗马，癌细胞突变虽然不同，最终都导致一个结果：无限分裂。

细胞分裂是癌细胞的共性，但癌细胞也有其个性，就是基因突变“各有千秋”。化疗瞄准的是细胞分裂这个共性，靶向疗法瞄准的则是癌细胞的个性—基因突变。

基因突变会导致细胞信号传导路径产生变异，变异就意味着和正常细胞不同，就意味着我们可以通过阻断该变异途径选择性地杀伤癌细胞，而不影响正常分裂的细胞，也就意味着避免了化疗的毒性。这种选择性杀伤癌细胞的治疗方式就是癌症的靶向疗法。靶向疗法和化疗不同，不再专注于细胞分裂这种粗线条的特征，而是从分子水平上找到一个由于基因突变而变得“不一样”的蛋白质，通过药物对此蛋白质的功能加以干扰，从而产生更强的选择性杀伤癌细胞的能力。

如果说化疗是地毯式轰炸的话，靶向疗法就是激光制导的精准打击。相对于化疗，靶向疗法毒性更低，因为正常细胞虽然也能分裂，但不具备和癌细胞类似的变异，因此被误伤的概率更低，所以靶向疗法对正常细胞的影响更小。例如，表皮生长因子通路在很多癌细胞中过度表达，使得该通路高度活跃，引发癌细胞分裂。于是科学家研发出阻断表皮生长因子受体的药物，由于很多正常细胞的分裂并不依赖于这个通路，因此这个药物的毒性要小得多。

靶向疗法一出现，马上引起了轰动。和化疗比起来，靶向疗法的副作用就像挠痒痒，在治疗中患者没有化疗带来的那种强烈的不适感，也不太影响食欲。和化疗一样，靶向药物可以到达全身各处，所以也属于全身性疗法，可以治疗四期癌症转移病人。疗效可达全身，副作用却很小，可以说，靶向疗法显示出了巨大优势，被称为癌症治疗史上的第二次革命。

但是，前文不是说任何两个癌症病人的基因突变都不一样吗？难道我們必须给每个病人都研发不同的靶向药物？显然这是不可能做到的。

幸运的是，虽然每个人的基因突变不会完全相同，但是有一些突变对于细胞癌变极其重要，起到主导作用，这些突变叫作驱动突变（driver mutation）；另一些突变起的作用比较小或者干脆没用，这些突变叫作过客突变（passenger mutation）。只要驱动突变相同，就可以使用同一种药物治疗，即使过客突变不同也不影响药效。

靶向疗法让“个体化癌症治疗”进入了人们的视野，即患同一种癌症的病人，只要驱动突变不同就可能有完全不同的治疗方法，把“对症下药”的概念推到极致。靶向疗法让癌症的治疗不再局限于宏观水平，而进入了微观蛋白和基因的分子水平。可以说，靶向疗法向癌症的精准治疗迈出了一大步。

但是，靶向疗法的优点同时也是它的局限性。细胞分裂是癌细胞的立身之本，不分裂就不是癌细胞了，所以化疗对于癌细胞是不分彼此一律通吃。靶向疗法不一样，每种靶向药物都针对某个特定的目标，这个目标是基因突变的产物，基因突变是随机的，只在某些特定的病人群体才有，所以靶向药物不能用于所有癌症病人。

这就引出了生物标记物的概念。要想使用靶向疗法，必须对病人的癌细胞变异在基因和蛋白质水平加以“审查”，找到特定的变异（生物标记物），然后根据生物标记物来决定使用哪种靶向药物。

因此，生物标记物和靶向疗法息息相关。很多时候，靶向疗法似乎没有效果，其实不一定是药物无效，很有可能是没有选对合适的病人。现在很多癌症病人需要先做基因突变检测，目的就是为了选择正确的靶向疗法，对症下药。

在靶向药物疗法已经获得较好临床效果的基础上，癌症研究者继续苦思冥想，另辟蹊径。以前一切思路都围着癌细胞转，这次他们换位思考，其实癌细胞的生长离不开养育它的环境，又称肿瘤微环境，如果我们破坏了肿瘤的生存环境，不是同样可以达到消灭癌细胞的目的吗？

既然想到了，那就试试吧，于是抗血管生成药物闪亮登场。癌细胞是“勤劳”的细胞，不停地生长发育，自然需要养料，养料则来自血管运输。癌细胞不停长大的同时也不停地分泌各种信号蛋白，促进血管合成，保证后勤供给。抗血管生成药的目的是阻断其养料来源，把癌细胞活活饿死。

癌细胞基因突变无数，肿瘤微环境复杂多变，这些都给靶向疗法创造了海量的潜在靶点。进一步了解基因突变和肿瘤微环境的生物功能，是目前很多癌症研究者的主要研究方向。

四期癌症的克星：免疫疗法

目前，在对付肿瘤微环境方面，除了靶向疗法，还有一种更厉害的疗法，就是大名鼎鼎的免疫疗法。

免疫系统是肿瘤的天然克星，有检测并消灭癌细胞的功能。因此，一个癌细胞想最终长成一“坨”肿瘤，就必须找到逃避免疫系统攻击的方法。癌细胞仍然依赖其唯一的杀手锏—基因突变，形成各种可以抑制免疫功能的生物分子，给周围的免疫细胞“洗脑”，让它们患上斯德哥尔摩综合征，不但不攻击肿瘤，反而成了肿瘤的帮凶，协助肿瘤生长。免疫疗法就是要“挽狂澜于既倒”，通过药物唤醒这些被“洗脑”的免疫细胞，并刺激外围的新鲜“理性”免疫细胞进入肿瘤微环境，一起对癌细胞加以攻击。

免疫疗法和常规疗法（如化疗、靶向疗法）相比，有一个比较明显的区别。在介绍区别之前，有必要先熟悉一下评价癌症药物疗效的两个重要指标：应答率和存活率。

应答率，可理解为肿瘤缩小了多少。存活率，顾名思义，就是病人寿命延长了多少。这两个指标有一定相关性，但是很多时候，应答率并不一定能用来预测存活率，也就是说，即使肿瘤缩小甚至消失，也不一定能延长病人的生命。

这是怎么回事？一个主要的原因是癌症的复发，这又和癌症抗药性息息相关。

经过不懈努力，癌症研究者研发出了多种不同机理的抗癌药物，但是让我们沮丧的是，癌细胞在最初的溃败之后经常能找到办法逃脱这些药物的打击，卷土重来。这就是癌症的抗药性，它是治疗癌症的又一大障碍。

癌细胞的抗药性是如何产生的呢？癌细胞一般是在DNA修复、质检和监控方面出现问题的细胞，因此很容易形成基因突变，一代代分裂下来，不同的细胞里面会积攒不同的突变。所以，肿瘤其实是一堆不同的癌细胞形成的乌合之众。前文提到过不同的病人有不同的基因突变，其实即使同一个病人身上的癌细胞也有不同的突变，癌症的复杂性可见一斑。这个复杂性形成了癌症抗药性的基础。

假设某个肿瘤有三种癌细胞，分别有三种基因突变，A、 B 和C，姑且称这些突变后的细胞为A细胞、B细胞和C细胞。癌症的生长其实就是宏观生物进化的微缩快进版，因此这些不同的突变形成的生存优势也不一样。我们不妨认为A突变形成了最适宜癌细胞生长的性状，于是在这群癌细胞的乌合之众中，A细胞变成了老大，占据着大部分的养料和资源，生着最多的孩子，高高在上。B细胞和C细胞只能靠残羹冷炙勉强度日。既然A细胞这么牛，子孙满堂，自然就成为了药物研发的主要目标。当对付A细胞的药物研发成功并用在病人身上时，A细胞被歼灭一空，B细胞和C细胞却等到了机会。压在它们头上的老大被抗癌药消灭了，它们变得无忧无虑，开始茁壮成长。这时候，之前使用的药物却对它们无可奈何，因为这个药物是精准打击A细胞的药物。

对付抗药性，一个办法是药物组合疗法，通过两三种药物同时阻断数个癌细胞生物通路，使其更难产生抗性。当然，组合疗法往往比单种药物毒性更大，如何在提高疗效的前提下保持可以耐受的毒性是使用药物组合疗法时要考虑的一大问题。

另一个方法是在癌细胞对某种药物产生抗药性之后，换上另一种药物，令其防不胜防。于是就出现了所谓的晚期癌症一线、二线疗法，甚至还有三线、四线疗法。一线疗法是经过临床证明的最有效的疗法，当癌细胞出现抗性不再对药物产生应答时，则换上二线药物。如果二线药物失去效果，则继续以三线、四线药物治疗。癌症研究者的一个任务就是不断发明新的药物，给病人提供更多治疗选择。虽然离完美还差得很远，但癌症免疫疗法在对付抗药性上凸显了优势。化疗和靶向疗法往往有很高的应答率，肿瘤快速缩小，但是更容易形成抗药性，导致癌症复发，因而在提高存活率方面不尽人意。免疫疗法则显现相反的特点，肿瘤缩小缓慢，甚至由于免疫细胞的渗入而出现短期肿瘤增大的现象，但是有一小部分晚期病人能在5年甚至10年后仍然存活，基本等同于治愈癌症。

免疫疗法和常规疗法有一个重要的不同之处，常规疗法是用人造的化学分子直接（瞄准癌细胞）或者间接（瞄准肿瘤微环境）杀死癌细胞，而免疫疗法虽然也使用化学分子，但是这些化学分子的目的不是杀死癌细胞，而是通过刺激免疫系统，在体内创造出一批可以杀死癌细胞的“活的”药物—免疫细胞。

和“死的”化学药物不同，“活的”免疫细胞具有适应性，可以随着癌细胞变化而变化，让其更难逃脱，免疫细胞可以不断复制，等于形成了一支源源不断的抗癌大军。由于免疫细胞有记忆功能，这支抗癌大军可以长期在体内捕捉漏网的癌细胞，直至将它们一网打尽。

由于这种种特点，免疫疗法成为了迄今为止最成功的可以治愈四期全身转移性癌症的疗法！

但是，免疫疗法也还远远没有达到我们治愈癌症的目的。免疫疗法的特点是，当它有效时，其效果惊人，甚至可以治愈晚期癌症。不过，目前它的有效率还非常低，經常在20%左右徘徊，原因有很多，首先，不同的肿瘤具有不同的免疫刺激能力，又称“免疫原性”，有的肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）更容易激活免疫系统，因而对于免疫疗法有更强的应答，但是胰腺癌和大部分的直肠癌则对免疫疗法不敏感。由于存在个体免疫多样性，患同一种癌症的不同病人也对免疫疗法有不同反应。另外，癌症复杂，免疫系统也不含糊，两大系统放到一起，复杂性“逆天”。癌症形成的免疫抑制机制也层出不穷，哪里是“命门”，我们还需要继续探索。

总之，癌症的疗法主要有手术、放疗、化疗、靶向疗法和免疫疗法，前两种疗法主要用于局部未转移肿瘤，后三种疗法可以用于局部和转移性肿瘤。限于篇幅，无法面面俱到，还有很多癌症治疗的细节并未提及，比如，化疗也可以考虑用在手术或放疗之前，可缩小肿瘤并增加手术成功机会；对于乳腺癌和前列腺癌还可使用激素疗法；放疗在某些情况下可以通过杀死癌细胞刺激抗癌免疫功能，产生全身性抗癌效果，等等。

癌症是复杂的，癌症的治疗也同样复杂。道路曲折，前途光明，确实是对于癌症研究的贴切描述。在科学家和医务工作者的共同努力下，目前癌症病人的生存率已经大大提高，但是未来还有很长的路要走。这条路注定不会平坦，注定会一次次面对挫折和失败，但是我们仍然要走下去，因为只有走下去才有希望，畏缩不前将一无所获。