全球自然感染SARS-CoV-2人群的抗体水平研究

李锦成，刘民，刘珏

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒引起的强传染性疾病。其自出现以来已迅速蔓延至二百二十多个国家和地区，造成了全球大流行。根据世界卫生组织提供的数据，截至2021-01-04，在全球范围内报告的COVID-19确诊病例数已超过8 000万，死亡病例数超过180万，相关病例病死率达到了2.22%［1］。

目前针对SARS-CoV-2感染的检测大致有两种形式：一是“分子检测”，其“金标准”为聚合酶链式反应（PCR）检测，即核酸检测，使用逆转录PCR（RT-PCR）直接检测呼吸道样本中病毒的遗传物质，可以检出一个人是否感染SARS-CoV-2；二是“血清学检测”，通过测定针对该病毒的抗体（例如IgM或IgG）或总抗体，判断一个人是否感染过SARS-CoV-2［2］，但因为针对SARS-CoV-2的抗体通常无法在感染后立即检测到［3］，所以血清学检测在临床应用中大多是辅助核酸检测和为诊治提供信息。

COVID-19的临床表现是非特异性的，包括呼吸道和呼吸道以外的症状和体征，其范围从无症状的轻度感染到严重的急性呼吸道感染［4-6］。由于COVID-19的无症状或轻度感染者（约80%）的比例高［7］，仅限于分子检测确认的病例数据往往会漏掉一部分不需要医疗护理的轻微或无症状感染者，不足以评价病毒的传播力和疾病负担，以及感染率和致死率的真实程度［8］。

血清抗体阳性率研究是用抗体水平来衡量被研究人群的感染程度［9］。抗体的存在表明一个人感染过SARS-CoV-2或接种过COVID-19疫苗。在大流行初期，针对SARS-CoV-2的特异性抗体的血清学检测可以更好地估计感染的真实数量，有助于回顾性地确定研究人群中疫情的规模或感染程度，提供关于有多少人口感染SARS-CoV-2的更完整图景，并发现未经常规或主动检测确认的病例［9］。因此，本文对全球自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗体水平研究进行综述，提供全球范围内不同人群自然感染SARS-CoV-2后抗体阳性率的相关信息，以更好地理解COVID-19相关流行病学及血清学的特点。

本文价值/局限性：

（1）对自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗体水平研究对于回顾性评价人群的疫情规模和感染程度有重要意义。目前全球范围内自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗体阳性率从低于0.1%到超过20%，血清抗体阳性率的高低在疫情不同阶段有着不同意义，可用于评估当地人群的易感性、感染程度及卫生防控效果。大流行初期，SARS-CoV-2的血清抗体阳性率低表明人群易感性高；大流行中后期，血清抗体阳性率低则反映良好的社会隔离与疫情防控效果（如中国）；随着疫苗研发成功和接种工作的推进，未来可有针对性地对疫苗接种人群进行血清抗体水平和免疫持久性研究，以期更好地防控疫情。（2）本综述涉及的自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗体阳性研究涉及范围较广，从疫情早期到疫情中期，且由于不同国家所处的流行状态不同、检测方法不同、质量控制措施等方面都可能存在差异，因此，可能对人群血清抗体阳性率的真实水平造成一定程度的影响，限制了不同人群血清抗体阳性率的比较。

1 一般人群的SARS-CoV-2血清抗体阳性率

1.1 欧洲 在瑞士进行的一项研究于2020-04-06至2020-05-09招募了人口分布与日内瓦州相似的1 339个家庭的2 766名参与者，使用市售酶联免疫吸附（ELISA）试剂对每个参与者进行了连续12周的血清SARS-CoV-2-IgG抗体检测。前5周每周的血清抗体阳性率分别为4.8%〔95%CI（2.4%，8.0%）〕、8.5%〔95%CI（5.9%，11.4%）〕、10.9%〔95%CI（7.9%，14.4%）〕、6.6%〔95%CI（4.3%，9.4%）〕 和 10.8%〔95%CI（8.2%，13.9%）〕，使用贝叶斯逻辑回归并考虑血清转化时间之后，估计社区中每报告1例确诊病例就有11.6次感染发生［10］。在荷兰进行的一项研究于2020年4月1—15日使用高效免疫测定法对7 361份来自献血者的常规血浆进行了SARS-CoV-2总抗体检测，检测结果提示疫情暴发后1个月荷兰的血清抗体阳性率为2.7%，疫情最严重的地区高达9.5%［11］。另一项在荷兰进行的全国性研究从2020-03-31至2020-05-11使用多重免疫法对3 207例参与者定量测定SARS-CoV-2-IgG抗体，血清抗体阳性率为2.8%〔95%CI（2.1%，3.7%）〕，18～39岁人群中最高（4.9%），2～17岁儿童中最低（1.7%）［12］。在意大利进行的一项研究于2020-05-11至2020-07-05，对在米兰主要医院就诊的2 753人进行了化学发光免疫测定（CLIA）的血清学筛查，结果显示累积的抗SARS-CoV-2-IgG血清阳性率为5.1%〔95%CI（4.3%，6.0%）〕，并在诊断高峰（2020年3月）的60～63 d后达到8.4%〔95%CI（6.1%，11.4%）〕的峰值，在18位RT-PCR检测阳性且有症状的患者中仅1/3的患者SARS-CoV-2-IgG阳性，而在临床恢复的患者中则增至2/3［13］。在苏格兰进行的一项研究分析了2020年3—5月获得的3 500份献血者样本，使用病毒中和测定法测得血清抗体阳性率为3.2%，对从暴发中心区域收集的490个样本进行单独分析显示血清抗体阳性率为8.57%［14］。在西班牙进行的一项全国性研究从2020-04-27至2020-05-11，招募61 075例参与者接受了即时检测抗体检测和化学发光微粒免疫测定法的血清学检测，即时检测的血清抗体阳性率为5.0%〔95%CI（4.7%，5.4%）〕，免疫测定结果为4.6%〔95%CI（4.3%，5.0%）〕，年龄在10岁以下的儿童血清抗体阳性率较低（即时检测＜3.1%）［15］。在法国进行的一项研究使用病毒中和测定法检测了从献血者采集的998个样本，血清抗体阳性率为2.7%，但O型血供体的血清抗体阳性率明显较低（O型血献血者为1.32%，其他血型献血者为 3.86%，P=0.014）［16］。

1.2 亚洲 印度于2020-07-01至2020-07-15进行的一项横断面研究，对2 906例年龄＞18岁的人使用化学发光微粒子免疫分析法检测样本中SARS-CoV-2特异性IgG抗体，年龄和性别标准化后的血清抗体阳性率为 3.6%〔95%CI（2.9%，4.3%）〕［17］。另一项在印度于2020-05-11至2020-06-04进行的全国性研究，从印度21个州的70个地区中随机抽样招募了28 000人进行ELISA血清学检测，调整后的人群加权血清抗体阳性率为0.73%〔95%CI（0.34%，1.13%）〕［18］。在伊朗进行的一项横断面研究使用ELISA检测方法对18个城市中一般人群（3 530人）和高风险职业人群（5 372人）的SARS-CoV-2血清抗体阳性率进行了检测分析，在总体人群（8 902人）中，调整后的血清抗体阳性率为17.1%〔95%CI（14.6%，19.5%）〕，高危人群中为20.0%〔95%CI（18.5%，21.7%）〕［19］，各职业之间变化不大。在韩国首尔进行的一项横断面血清监测研究在首尔西南部1 500例医院门诊患者中使用电化学发光免疫（ECLIA）进行血清学测定，SARSCoV-2抗体的阳性率为0.07%〔95%CI（0，0.44%）〕［20］。在中国台湾进行的一项研究使用ELISA法检测了总共14 765例患者的血液样本，加权台湾人口统计资料后，估计血清抗体阳性率为0.05%〔95%CI（0.02%，0.10%）〕［21］。中国香港的一项针对2020年3月从湖北省返回的452例人员的血清学研究中，血清抗体阳性率为4%，其中大多数（88%）通过微中和试验得以证实［22］。中国疾病预防控制中心组织完成的全国COVID-19血清流行病学调查采用横断面调查方法抽样调查了社区人群3.4万余人，调查时点为遏制第一波COVID-19疫情的1个月后，发现武汉地区的社区人群血清抗体阳性率为4.43%，湖北武汉外市州血清抗体阳性率为0.44%，而湖北之外六省份的1.2万余人中仅检测到2例血清抗体阳性，阳性率极低，检测结果已通过细胞微量中和试验复核，曾接触过COVID-19确诊病例的人群抗体阳性率明显高于其他人群，中老年人群抗体阳性率高于其他年龄段人群［23］。韩国与中国台湾较早地抑制住了疫情的扩散，其人群血清抗体水平极低，而伊朗对于疫情防控不利，导致本国人群感染规模大、血清抗体阳性率高，中国在疫情早期采取了最严格的防控措施，在最短时间内将疫情控制在最小范围，使得感染人群局限，人群感染率低。

1.3 美洲 美国在2020年7月进行的一项横断面研究，使用刺突蛋白受体结合剂对28 503例透析患者进行了血浆总抗体化学发光分析，SARS-CoV-2的血清抗体阳性率为8.0%〔95%CI（7.7%，8.4%）〕，用美国成年人口标化调整后，血清抗体阳性率为9.3%〔95%CI（8.8%，9.9%）〕［24］。美国另一项2020年7—9月进行的全国性重复性横断面研究对177 919份临床血样使用化学发光免疫测定法进行SARS-CoV-2抗体检测，在4个收集期间内，各区的血清抗体阳性率为1%～23%［25］。巴西一项在所有州的133个城市进行了两次重复性横断面的血清抗体阳性率调查，两次调查均使用侧流免疫层析法（LFIA）进行，结果发现，两次调查中总的血清抗体阳性率从1.9%〔95%CI（1.7%，2.1%）〕增加到了3.1%〔95%CI（2.8%，3.4%）〕［26］。

1.4 全球 ROSTAMI等［27］收集了全球范围内符合纳入标准的47项人群血清抗体阳性率研究数据进行系统评价及Meta分析，总计有来自23个国家的107个数据集共399 265人，研究发现一般人群的SARS-CoV-2血清抗体阳性率在0.37%～22.1%，汇总的血清抗体阳性率估计值为3.38%〔95%CI（3.05%，3.72%）〕。各大洲的血清抗体阳性率为：北欧5.27%，南欧4.41%，北美4.41%，西欧3.17%，东亚2.02%，南美1.45%。血清抗体阳性率由高到低的国家依次是伊朗（22.1%）、瑞典（15.02%）、智利（10.7%）、瑞士（7.9%）、韩国（7.5%）、意大利（7.27%）、西班牙（5.0%）和美国（4.4%）。

血清抗体阳性率的差异与所使用的血清学检测方法有关。亚组分析显示，使用LFIA、ELISA、CLIA、病毒中和测定、微球免疫测定测得的血清抗体阳性率分别为3.95%、3.53%、2.73%、1.32%、12.5%；使用商业化验的血清抗体阳性率合计为3.33%〔95%CI（2.95%，3.71%）〕，使用内部化验的则为3.63%〔95%CI（2.79%，4.48%）〕（见表1）。

亚组分析探索了从大流行开始到各个研究采样及检测的时间，发现SARS-CoV-2血清抗体阳性率随疫情流行时间延长而有所变化。结果表明，一个国家的血清抗体阳性率在COVID-19流行开始时最低，在70 d时较高，在流行开始后4个月最高（P=0.001）。随机效应Meta分析显示，血清抗体阳性率随时间呈增加趋势（C=0.002，P=0.02）（见表2）。

2 特殊人群的SARS-CoV-2血清抗体阳性率

2.1 医护人员 医护人员工作在医院、防疫现场等高风险区域，与感染者接触频率高，易造成感染。因此，医护人员是感染SARS-CoV-2的高风险人群。希腊一项研究招募了来自雅典两所三级医院的321名医护人员，使用ELISA法进行抗体检测，结果显示，血清抗体阳性率为2.18%，血清抗体阳性的医护人员核酸PCR检测均为阴性［28］。法国南部的一项研究纳入8 758名医护人员参与ELISA血清学抗体检测，总体血清抗体阳性率为3.2%〔95%CI（2.8%，3.5%）〕，血清抗体阳性率最高的是理疗师（9.2%），其次是公共卫生服务部门人员（7.3%）、学校卫生培训部门人员（6.9%）和传染病部门人员（6.7%）［29］。另一项法国在2020-05-02至2020-06-26进行的研究，3 569名医院各部门的医护人员使用了雅培公司的SARS-CoV-2-IgG试剂检测，血清IgG阳性率为11.9%（423/3 569）［30］。印度一项对801名医护人员（400名来自COVID-19定点医院，401名来自非COVID-19定点医院）的血样进行电化学发光自动免疫分析的研究显示，总体血清抗体阳性率为11.1%〔95%CI（9.1%，13.5%）〕，辅助工作者的血清抗体阳性率（18.5%）明显高于医生（7%）和护士（6.8%），非COVID-19定点医院的医护人员的血清抗体阳性率（13.5%）明显高于COVID-19定点医院的医护人员（8.7%）［31］。

表1 不同血清学检测方法的血清抗体阳性率Table 1 Seroprevalence of antibodies of different serological testing methods

表2 大流行开始后不同时间的血清抗体阳性率Table 2 Seroprevalence of antibodies at different times after the beginning of the pandemic

2.2 儿童和孕妇 儿童是SARS-CoV-2血清学研究中不可忽视的人群。英国的一项于2020-04-16至2020-07-03开展的多中心观察性队列研究分析了医护人员家庭的992名2～15岁儿童的血清抗体阳性率，共有68名（6.9%）儿童的SARS-CoV-2抗体检测阳性，表明其先前有SARS-CoV-2感染，有一半在检测之前没有症状，与SARS-CoV-2血清抗体阳性明显相关的独立变量有：家庭中有感染者、疲劳、胃肠道症状及嗅觉或味觉上发生变化［32］。捷克的一项研究于2020年7月和8月，筛查了200名因与COVID-19无关的疾病在医院儿科就诊的儿童（0～18岁）的SARS-CoV-2抗体，未发现血清抗体阳性者［33］。

对孕妇的血清学检测有助于开展与SARS-CoV-2相关母婴疾病的研究。在法国进行的一项研究为272名分娩孕妇提供了SARS-CoV-2血清学检测，血清抗体阳性率为8%，RT-PCR阳性率为0.5%，47.4%的SARSCoV-2-IgG阳性孕妇从未出现任何症状［34］。在西班牙巴塞罗那进行的一项研究于2020-04-14至2020-05-05对874名孕妇进行了SARS-CoV-2 IgG、IgM和IgA抗体检测，总血清抗体阳性率为14%，妊娠前3个月的孕妇为15%，孕中期的孕妇为14%，有一半以上的抗体阳性孕妇没有相关症状［35］。

2.3 无症状感染者和既往确诊病例 在德国北部进行的一项探索性单中心研究显示，118例确诊感染SARSCoV-2的患者的IgA和IgG抗体在感染后3周或更晚时出现，所有患者中有82%产生了可持续抗体IgG，78%产生了IgA，而大多数血清抗体阴性患者没有或只有中等症状［36］。在意大利进行了一项针对31例无症状感染者的随访研究，其核酸和血清抗体检测至少有一项阳性，首次检测时核酸阳性者21例，血清抗体阳性者17例；8周后的第二次检测，大约80%的核酸阳性无症状感染者未出现针对SARS-CoV-2的血清抗体；在首次采样核酸阳性者中有8例（38%）抗体阳性，而仅有3例（14.3%）在8周后血清IgG水平仍然维持在可测量的水平［37］。

3 总结与展望

目前，全球范围内报告的自然感染SARS-CoV-2人群血清抗体阳性率在不同国家或地区有所不同，阳性率从低于0.1%到超过20%。自然感染SARS-CoV-2人群血清抗体阳性率的高低与不同血清学检测方法、检测时所处的疫情流行阶段有关。医务工作者的血清抗体阳性率并不明显高于一般人群，应严格佩戴个人防护设备以避免SARS-CoV-2感染。儿童的血清抗体阳性率低于其他年龄组，孕妇的血清抗体阳性率则与一般人群相似，无症状感染者和既往确诊病例的血清抗体阳性率在不同研究中有明显差异，但是相关研究有限。因此，有必要进一步持续监测血清抗体阳性水平，以评估COVID-19所致的疾病负担。

迄今，大多数血清学研究主要针对自然感染SARSCoV-2的人群，在大流行初期，SARS-CoV-2的血清抗体阳性率低表明人群易感性高；大流行中后期，大多数国家和地区血清抗体阳性率不断增高，血清抗体阳性率低则反映良好的社会隔离与疫情防控效果（如中国）。随着疫苗研发成功和接种工作的不断推进，未来可以有针对性地对疫苗接种人群开展血清抗体水平及免疫持久性研究，以评估人群免疫水平及疫苗免疫效果［38］，为COVID-19疫情控制提供科学证据。

作者贡献:刘民、刘珏进行文章的构思与设计、文章的质量控制及审校，并对文章负责；李锦成进行资料收集整理、论文撰写。

本文无利益冲突。