培土生金核心方加减辨治晚期非小细胞肺癌临床观察

王院春，王希胜，惠建荣，李仁廷，穆美玲，千维娜，祝云鹤

(1. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；2. 陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西 咸阳 712046；3. 陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000)

目前，肺癌仍然是全球及我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。据统计，2015年我国新发肺癌78.7万例，死亡63.1万例，均居各种恶性肿瘤之首[2]。根据国际标准分类，非小细胞肺癌约占总体肺癌的85%[3]，但我国这部分患者初诊时大多已是晚期，丧失手术根治的时机。晚期肺癌主要的治疗方法包括化疗、靶向药物治疗及新兴的免疫抗体类药物治疗，但总的5年生存率仍低于20%，毒副作用亦不容忽视。中医药治疗肺癌体系日渐完备，疗效不断提高，已成为我国肺癌治疗的主要方法之一。本研究在标准西医治疗基础上以“培土生金”为主要治则自拟“培土生金核心方”加减治疗晚期非小细胞肺癌，并与单纯的西医治疗对照观察，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 依照《临床诊疗指南.肿瘤分册》[4]原发性非小细胞肺癌的标准确定诊断，根据国际肺癌研究协会2009年发布的癌症分期系统[5]确定临床分期。参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]并结合陕西中医药大学附属医院肿瘤科诊疗规范和专家经验判定脏腑虚实证候。

1.2纳入标准 ①符合诊断标准的Ⅲb/Ⅳ期原发性非小细胞肺癌初/复治患者；②存在肺脾虚证，或兼有肾虚证候者；③预计生存期在3个月以上；④一般状态良好，KPS评分≥60分；⑤年龄40～75岁；⑥自愿受试并签署知情同意书，可自行阅读、理解、填写问卷表。

1.3排除标准 ①重要脏器或系统存在严重原发疾患者；②同时患有其他恶性肿瘤者；③患有严重感染性疾病需要同时治疗者；④妊娠、哺乳或有精神疾病者；⑤3周内曾接受其他临床研究者。

1.4中止或剔除标准 ①病情快速恶化，有可能发生危险事件，需要立即中止者；②突发其他事件，不能继续进行试验者；③受试者提出中止试验的；④依从性差，或数据资料不全者。

1.5一般资料 纳入2016年3月—2018年6月在陕西中医药大学附属医院肿瘤各科住院的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者58例，其中男36例，女22例；年龄44～71岁；腺癌30例，鳞癌24例，腺鳞癌4例；ⅢB期24例，Ⅳ期34例；存在基因突变者15例。采用计算机软件生成随机数字法，将患者随机分为治疗组31例和对照组27例。研究过程中1例失访，1例数据缺失剔除，最终治疗组30例、对照组26例纳入统计，2组患者性别、年龄、KPS评分、病理类型、驱动基因、临床分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

表1 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者基线资料比较

1.6治疗方法 对照组接受标准西医治疗及常规支持对症治疗，无基因突变者常规使用含铂类药联合方案，具体有长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞联合顺铂或卡铂，EGFR突变者使用吉非替尼或厄洛替尼，ALK、ROS1重排阳性者服用克唑替尼，均21 d为1个周期，治疗3个周期。治疗组西医治疗同对照组，同期联合培土生金核心方加减治疗，组方：黄芪45 g、人参15 g、白术15 g、茯苓10 g、天冬10 g、麦冬10 g、桃仁15 g、浙贝母15 g、干蟾10 g、甘草6 g，瘀血或疼痛加延胡索18 g、郁金15 g，痰盛加全瓜蒌15 g、制天南星10 g，肾阴虚加熟地黄30 g、枸杞子10 g，肾阳虚改人参为红参并加杜仲15 g、补骨脂15 g，呕吐加生姜15 g，便秘酌加大黄12 g或火麻仁15 g，毒盛加半枝莲15 g、白花蛇舌草30 g，可酌加厚朴、陈皮或炒三仙等理气助运之品。每天1剂，采用免煎颗粒(四川新绿色药业有限公司提供)，分早、晚沸水冲化后温服，与化疗同步连服21 d为1个周期，期间停服不超过3 d。

1.7观察指标

1.7.1肿瘤近期疗效 参照RECIST标准1.1版[7-8]，结合CT扫描测量病灶大小，于3个周期治疗结束后4周评估疗效，其中完全缓解+部分缓解+稳定为疾病控制。

1.7.2生活质量 于首次治疗前及第3个治疗周期结束后2 d内，采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生活质量核心量表(QLQ-C30)和肺癌特异模块中文版3.0(EORTC QLQ-LC43)评价2组患者生活质量,将各领域所含条目得分相加再除以条目数即为该领域粗分(RS)，为便于比较再将RS用极差法转化为0～100间的标准分(SS)，公式为功能领域SS=[1-(RS-1)/R]×100，症状、总健康及肺癌特异性模块SS=(RS-1)/R×100，其中R为得分全距，即最高分减去最低分的值。

1.7.3中医症状积分 于首次治疗前及第3个治疗周期结束后，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中原发性肺癌症状分级化量表对18项症状进行评分，每项症状从无、轻、中、重分别记为0，1，2，3分，计算总分。

1.7.4毒副反应 参照世卫组织(WHO)的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～Ⅳ度,评价骨髓抑制和消化道反应的发生情况，以末次化疗后反应期内最严重的1项毒性分级代表该患者最终结果。

2 结 果

2.12组近期疗效比较 2组近期疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者治疗结束后4周疗效比较 例(%)

2.22组生活质量比较 QLQ-C30量表中，治疗后治疗组躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能评分和总健康领域评分均明显高于治疗前及同期对照组(P均<0.05)，气促、疼痛、疲乏、失眠、食欲不振评分均明显低于治疗前及同期对照组(P均<0.05)；治疗组角色功能评分明显高于治疗前(P<0.05)，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组恶心呕吐、便秘、腹泻、经济困难评分均无明显变化(P均>0.05)，但恶心呕吐、便秘评分均明显低于同期对照组(P均<0.05)；对照组恶心呕吐、便秘评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，其余各项评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。QLQ-LC13量表中，治疗后治疗组气促、咳嗽、咯血、口腔溃疡、周围神经病、胸痛、手臂肩痛及其他痛评分均明显低于治疗前及同期对照组(P均<0.05)，脱发评分明显高于治疗前但低于同期对照组(P均<0.05)；对照组气促和手臂肩痛评分明显低于治疗前(P均<0.05)，周围神经病和脱发评分明显高于治疗前(P均<0.05)；2组治疗前后吞咽困难评分组内及组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3及表4。

表3 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者治疗前后生活质量评分比较 分

表4 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者治疗前后肺癌特异性模块评分比较 分

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组中医症状积分比较 2组治疗后中医症状积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.42组毒副反应发生情况比较 治疗组毒副反应分度明显轻于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者毒副反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

肺癌患者的预后与其诊断时的临床分期密切相关，分期越早预后越好，但我国75%的肺癌患者在诊断时已属晚期，预后很差[9]。晚期非小细胞肺癌以药物治疗为主，当前主要的方法包括含铂方案化疗、靶向药物治疗、抗血管治疗和免疫治疗，这些方法的联合治疗大大提高了疗效，尤其是针对敏感基因突变的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用使晚期非小细胞肺癌的疗效大为提高，但这些药物治疗尚未达到理想效果，仍有很大比例的晚期非小细胞肺癌患者在治疗中或治疗后迅速出现进展或复发[10-11]。针对敏感基因突变的靶向药物和免疫检查点抑制剂是在特定基因突变或分子表达达到一定丰度的前提下适用，并非多数患者适用，对于晚期非小细胞肺癌患者的总体而言有效率仍然很低，且有明显毒副作用。此外，延长生存期的同时，提高生活质量已经成为晚期非小细胞肺癌治疗的重要目标，部分情况下甚至是主要目标。因此，晚期非小细胞肺癌需要更好的药物或通过药物联合应用达到最佳疗效[11]。

中医学治疗肺癌历史悠久，历代典籍多将其归属于“咳嗽”“息贲”“肺积”“肺痿”等范畴，现代中医肿瘤界统一称为“肺癌病”。大量的研究显示，中医药治疗可以控制肿瘤进展、提高生活质量、延长生存时间、减轻西医治疗的毒副反应，尤其是与西医治疗方法的联合应用可以充分发挥减毒增效的作用[12-14]。“培土生金”是中医学根据“五行相生”理论确立的基本治则，是指通过培补中焦脾土而补益肺金不足治疗肺之虚证的方法，所谓“虚则补其母”，如清代叶天士在《临证指南医案》中言“清养胃阴，使土旺生金，所谓虚则补其母也”，陈世铎在《石室秘录》亦云“治肺之法，正治甚难，当转以治脾，脾气有养，则土自生金”。尽管中医界对晚期非小细胞肺癌病机的认识尚未统一，但“正虚邪实”的认识是一致的，如《医宗必读》曰“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”，所以“扶正”与“祛邪”就成为中医药治疗晚期非小细胞肺癌的根本大法，且多以“扶正”为本“祛邪”为标[13]。现代医家在治疗肺癌时很重视培土生金[15]，无论是在肺癌术后[16]，还是在中晚期肺癌治疗中[17]，培土生金法均显示了能够防止疾病进展，减轻临床症状和提高生活质量的作用。系统评价也显示培土生金法联合化疗治疗非小细胞肺癌较单纯化疗疗效更优，且能减轻白细胞下降、恶心呕吐及肝功能受损的不良反应[18]。陕西中医药大学附属医院肿瘤各科历代医家在治疗晚期非小细胞肺癌时多主张“培土生金”，结合上述理念，创制“培土生金核心方”治疗晚期非小细胞肺癌，积累了大量的临床经验。

生活质量是现代肿瘤综合治疗的重要疗效评价指标，与中医学辨证施治、以人为本的价值取向相一致。EORTC QLQ-LC43(V3.0)量表有较好的效度和信度[19]，已经广泛应用于非小细胞肺癌的临床研究。本研究结果显示，联合培土生金核心方治疗的治疗组患者肿瘤近期疗效略优，但QLQ-C30量表中5大功能评分、总健康领域评分及气促、疼痛、疲乏、失眠、食欲不振评分均明显改善，而对照组均无改善，且躯体、角色、情绪、社会功能领域评分和总健康领域评分及上述症状评分较单纯西医治疗有改善，说明培土生金核心方加减治疗可改善晚期非小细胞肺癌患者的生活质量；2组治疗后恶心呕吐及便秘均有所加重，但治疗组症状明显轻于对照组，说明培土生金核心方加减治疗可减轻现代治疗的毒副反应，间接提高生活质量。QLQ-LC13量表中，治疗后治疗组气促、咳嗽、咯血、口腔溃疡、脱发、周围神经病、胸痛、手臂肩痛及其他痛领域均显著改善，对照组仅气促和手臂肩痛领域有改善，2组吞咽困难症状无变化均轻微，提示培土生金核心方治疗可改善患者的肺癌特异性生活质量。培土生金核心方治疗还可减轻中医症状和西医治疗的毒副反应，降低Ⅲ、Ⅳ度毒副反应的发生率。

晚期非小细胞肺癌患者普遍体力状态较差，症状负担较重，如接受化疗会进一步影响其生活质量，即使耐受性较好的靶向药物也有其不可避免的毒副作用。因此，减轻症状、提高生活质量、降低毒副反应和延长生存时间同等重要，是治疗的共同目标。培土生金核心方既有“补脾肺之气、益肺胃之阴”的补益作用，又有“化瘀、散结、解毒”的祛邪之功，以补为主，注重扶正祛邪，临床应用和本次研究都显示了其良好的治疗效果，值得临床进一步推广。当然，本研究纳入样本量过少，可能存在结果上的偏倚，观察时限尚短，仍需在今后开展大样本的临床研究和基础研究，进一步阐明其疗效和作用机制。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。