补肾法对照盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的系统评价

杨 静，岳文华，王 凌

阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的神经退行性疾病，是老年痴呆症最常见的类型[1]。主要表现为记忆、语言和行为生活能力逐渐下降。目前具体发病机制尚不明确，以淀粉样β(Aβ)假说为主。针对AD治疗主要应用胆碱酯酶抑制剂和谷氨酰胺受体拮抗剂等，这些治疗可一定程度短暂缓解认知功能下降，但无法逆转病程，且均有不同程度副反应[2]。多奈哌齐是一种具有高度选择性和长效性的胆碱酯酶抑制剂，主要通过抑制脑内乙酰胆碱降解，来优化记忆区神经传导，也是目前公认的治疗轻中度AD的特效药物，相对其他已上市的药物，副作用较轻[3]。随着人口老龄化进程加快，AD患病人数逐年增加，然而新药研究频频受挫，有效治疗进展甚微[4]。中医药治疗AD在理论和临床上都积累了丰富经验，AD的中医病机表现为髓海不足、神机失用，肾、髓、脑三者互相影响，肾为根本。故本研究旨在评价补肾法与盐酸多奈哌齐片治疗AD的临床疗效和安全性，为临床用药提供诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①纳入文献为临床随机对照试验(RCT)，不限盲法实施情况，不限中文、英文。②诊断标准。西医诊断标准符合《美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会》(NINCDS-ADRDA)或《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-Ⅳ)等；中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》等，其病例来源、年龄、性别及病程不限。③干预措施。补肾法组运用补肾法，病人所用方(汤)治法中明确提到“补肾”“益肾”“填精”或“滋阴”，对纳入文献的方剂剂型、剂量及疗程不做要求；多奈哌齐组均服用盐酸多奈哌齐片，不限剂量。④结局指标，包括简易精神状态评价量表(MMSE)评分、日常生活能力量表(ADL)评分、阿尔茨海默病评价量表-认知分表(ADAS-cog)评分、中医证候疗效及中医证候积分、不良反应等。

1.1.2 排除标准 ①非RCT；②轻度认知损害或其他痴呆类型；③多奈哌齐组不符合分组要求；④补肾法组联合其他治疗方法和多奈哌齐组非盐酸多奈哌齐片治疗；⑤无明确西医和中医诊断标准；⑥数据缺失或重复文献；⑦综述或动物实验等文献。

1.2 资料收集 通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台、EMbase、PubMed和Cochrane Library等数据库，并收纳符合要求的RCT。检索日期自各数据库建库至2020年2月11日。检索方式为主题词结合关键词。为确保检索资源全面，提取已包括在文献中的参考文献。中文检索词包括阿尔茨海默病，老年痴呆症，补肾、汤、方、胶囊、丸、颗粒；英文检索策略如下：

#1 Randomized controlled trial

#2 controlled clinical trail

#3 Chinese medicine treatment

#4 #1 OR #2 AND #3

#5 Alzheimer′s disease

#6 Senile Dementia

#7 #5 OR #6

#8 #4 AND #7

1.3 评价方法

1.3.1 资料提取 由两位研究员独立筛选文献，进行资料互换对比，出现争议时请求第三方人员协助处理。主要资料信息包括入选研究的作者姓名、发表时间、研究类型、样本数量、干预措施、疗程、结局指标及评价偏倚风险的其他因素。

1.3.2 质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具，内容涉及是否为随机、有无分配方案隐藏、盲法实施情况、结局数据是否完整、是否存在研究结果的选择性报告或其他偏倚来源。每项内容分为“高风险”“低风险”“不清楚”3个偏倚风险等级。两位评价员根据上述内容进行偏倚风险评估，结果有异议时由专业人员评定。

1.4 统计学处理 运用RevMan 5.3软件分析整理数据。计数资料效应指标以相对危险度(RR)表示，计量资料效应指标以加权均方差(MD)表示，采用95%置信区间 (CI)表示，结合I2和P值检测文献异质性，若I2≤50%和P>0.10，则说明统计学异质性差异不显著，用固定效应模型进行分析；若I2>50%和P≤0.10，则说明统计学异质性存在，选用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索获得相关文献220篇，初筛得到156篇，再次筛选最终获得14篇[5-18]，且均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入的14篇[5-18]文献，总计研究对象846例，其中补肾法组425例，多奈哌齐组421例。纳入研究文献的基本特征及和药物组成见表1、表2。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入研究文献的干预措施治法及药物组成

2.3 纳入研究文献的质量评价 纳入本研究的14篇[5-18]文献中，4篇[6-7，9，18]文献提及随机数字表法，余10篇[5，8，10-17]文献仅有“随机”字样，无具体分组方法；分配方案隐藏性质均不明确；4篇[8，14-16]文献实施双盲，余10篇[5-7，9-13，17-18]文献未提及盲法；数据完整并且无选择性结局报告；其他偏倚风险不清楚。所有研究符合基线相似性。偏倚风险评价结果见图2、图3。

图2 纳入研究方法学质量评价

图3 纳入研究方法学质量评价结果分布

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MMSE评分 纳入文献中有13篇[5-13，15-18]文献以MMSE评分作为评价指标，疗程分布以3个月和6个月为主，故纳入10篇[5-10，12-13，15-16]文献进行了分析，共计630例病人，其中补肾法组317例，多奈哌齐组313例。各研究间存在异质性(P=0.03，I2=52%)，故选用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示：治疗3个月后MMSE评分[MD=0.64，95%CI(0.07，1.20)，P=0.03]，治疗6个月后MMSE评分[MD=1.17，95%CI(0.15，2.20)，P=0.02]差异均有统计学意义，提示补肾法与应用盐酸多奈哌齐治疗AD比较，对MMSE评分改善更明显。详见图4。

图4 两组MMSE评分比较的森林图

2.4.2 ADL评分 纳入文献中有10篇[5-13，15]文献以ADL评分作为评价指标，疗程分布以3个月和6个月为主，故纳入9篇[5-10，12-13，15]文献进行数据分析，共计562例病人，其中补肾法组283例，多奈哌齐组279例。各研究间异质性较小(P=0.06，I2=46%)，故选用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示：治疗3个月后ADL评分合并效应量差异无统计学意义[MD=-0.54，95%CI(-1.18，0.09)，P=0.09]；治疗6个月后ADL评分差异有统计学意义[MD=-1.30，95%CI(-2.27，-0.33)，P=0.009]，提示随着治疗疗程延长，补肾法组能明显改善病人的ADL评分。详见图5。

图5 两组ADL评分比较的森林图

2.4.3 ADAS-cog评分 纳入文献中有4篇[6-7，10，13]文献以ADAS-cog评分作为评价指标，共计244例，其中补肾法组123例，多奈哌齐组121例。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=92%)，故选用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示：治疗3个月后ADAS-cog评分[MD=-0.80，95%CI(-2.16，0.56)，P=0.25]和治疗6个月后ADAS-cog评分[MD=-4.69，95%CI(-16.14，6.75)，P=0.42]差异均无统计学意义，提示补肾法对比多奈哌齐片治疗AD对ADAS-cog评分改善不明显。详见图6。

图6 两组ADAS-cog评分比较的森林图

2.4.4 中医证候疗效 纳入文献中有4篇[5，10-11，14]文献涉及中医证候疗效，共计196例，其中补肾法组97例，多奈哌齐组99例。各研究间异质性较小(P=0.29，I2=19%)，故选用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示：中医证候疗效合并效应量差异有统计学意义[RR=1.61，95%CI(1.24，2.10)，P=0.000 3]，表明补肾法组治疗效果优于盐酸多奈哌齐组。详见图7。

图7 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.5 中医证候积分 纳入文献中有4篇[6，11，13，15]文献涉及中医证候积分，共计212例，其中补肾法组108例，多奈哌齐组104例。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=93%)，故选用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示：中医证候积分合并效应量差异有统计学意义[MD=-4.70，95%CI(-8.97，-0.43)，P=0.03]，表明补肾法组对比多奈哌齐组治疗AD能明显改善中医证候积分。详见图8。

图8 两组中医证候积分比较的森林图

2.5 不良反应分析 本研究有7篇[5，7-9，11，16-17]文献提到不良反应，3篇[10，13，18]文献提到安全性检测。在不良反应描述中仅1篇[16]文献提到1例病人服用中药后出现肝脏损害，多奈哌齐组无不适，1篇[9]文献提到两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，2篇[8，17]文献提及多奈哌齐组不良事件发生率均高于补肾法组，3篇[5，7，11]文献明确提到两组用药均无不良反应。3篇[10，13，18]文献安全性检测显示多奈哌齐组出现不同程度副作用，补肾法组均无不良反应。4篇[6，12，14-15]文献未提及不良反应和安全性检测。

2.6 发表偏倚分析 纳入文献中以MMAE评分作为结局指标的有13篇文献，纵坐标为效应量的标准误差，横坐标为每个研究的效应量MD的对数值，绘制漏斗图所示，图形左右散点分布对称性稍差，提示有发表偏倚可能，分析可能与文献研究方法质量等有关。以ADL作为评价指标的有10篇文献，通过统计分析绘制漏斗图，显示分布呈非对称性，表明存在发表偏倚。详见图9、图10。其他结局指标纳入研究仅有4项，样本量不足。

图9 MMSE评分漏斗图

图10 ADL评分漏斗图

3 讨 论

AD已成为全球重要的医疗问题，其发病与衰老呈正相关，起病方式隐匿，给家庭和社会造成了沉重负担[19]。流行病学调查显示，65岁以上人群患AD概率为5%，85岁以上老人则增长至20%，有数据推测到2050年，全世界患AD人数将达到1.315亿人[20]。为此，全世界都在努力攻克这一难题。

中医学对痴呆的描述可散见“健忘”“癫疾”“呆病”或“痴呆”等[21]，始见于《灵枢·海论》曰：“髓海不足则脑转耳鸣……懈怠安卧。”其病位在脑，相关脏腑有心、肝、脾、肺和肾，病属本虚标实，本虚表现为肾精亏虚、髓海失养，标实表现为痰瘀阻滞脑络，致病因素有年老体虚、情志损伤、慢性疾病消耗等[22]。明·彭用光在《体仁汇编》中所言：“肾受精气故神生焉，传曰聚精会神此也”，论述了肾的重要性，肾为水火之宅，主一身阴阳，肾阴阳充足，五脏六腑得以充养才能发挥其作用。若肾脏衰弱，影响五脏六腑功能，不能运行气血，不能营养脑髓，则易见健忘、智力减退、行为异常等[23]。本Meta研究以补肾法为主，研究方剂所用药物多以石菖蒲、熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉为主，大量文献表明石菖蒲具有改善记忆缺失的作用，故为治疗痴呆组方高频药物，因AD属本虚标实，其次用药多以补虚药物为主。本系统评价纳入的14篇RCT中，共计846例观察对象。本研究结果显示：补肾法治疗AD能够改善MMSE评分和中医证候积分，且在中医疗效方面，补肾法组较多奈哌齐组治疗效果好，也表明疗程的长短能影响ADL评分，补肾法组治疗时间越长，疗效越好，但ADAS-cog评分间比较差异无统计学意义。在不良反应方面，补肾法组不良反应事件较少，安全性更高。

本系统评价存在的问题有：仅4篇文献提及随机数字表法，余10篇文献分组及隐藏实施方案不明确，随访和病例脱落数据不完整，临床证据等级偏低；文献研究样本量偏小，存在发表偏倚；试验疗程偏短，不足以评判长期效果及预后疗效；纳入文献均为已发表的阳性试验，不排除遗漏部分未见报告的阴性试验。

综上所述，补肾法治疗AD具有确切临床治疗效果，且安全性较好，但小样本研究不足以令人信服，在未来探究中医药治疗AD的优势上，需要更多大样本、试验设计规范的随机对照双盲试验，为临床用药提供依据。