补肾法对照盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的系统评价

2021-02-23 01:09岳文华
中西医结合心脑血管病杂志 2021年3期
关键词:奈哌证候异质性

杨 静,岳文华,王 凌

阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的神经退行性疾病,是老年痴呆症最常见的类型[1]。主要表现为记忆、语言和行为生活能力逐渐下降。目前具体发病机制尚不明确,以淀粉样β(Aβ)假说为主。针对AD治疗主要应用胆碱酯酶抑制剂和谷氨酰胺受体拮抗剂等,这些治疗可一定程度短暂缓解认知功能下降,但无法逆转病程,且均有不同程度副反应[2]。多奈哌齐是一种具有高度选择性和长效性的胆碱酯酶抑制剂,主要通过抑制脑内乙酰胆碱降解,来优化记忆区神经传导,也是目前公认的治疗轻中度AD的特效药物,相对其他已上市的药物,副作用较轻[3]。随着人口老龄化进程加快,AD患病人数逐年增加,然而新药研究频频受挫,有效治疗进展甚微[4]。中医药治疗AD在理论和临床上都积累了丰富经验,AD的中医病机表现为髓海不足、神机失用,肾、髓、脑三者互相影响,肾为根本。故本研究旨在评价补肾法与盐酸多奈哌齐片治疗AD的临床疗效和安全性,为临床用药提供诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①纳入文献为临床随机对照试验(RCT),不限盲法实施情况,不限中文、英文。②诊断标准。西医诊断标准符合《美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会》(NINCDS-ADRDA)或《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-Ⅳ)等;中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》等,其病例来源、年龄、性别及病程不限。③干预措施。补肾法组运用补肾法,病人所用方(汤)治法中明确提到“补肾”“益肾”“填精”或“滋阴”,对纳入文献的方剂剂型、剂量及疗程不做要求;多奈哌齐组均服用盐酸多奈哌齐片,不限剂量。④结局指标,包括简易精神状态评价量表(MMSE)评分、日常生活能力量表(ADL)评分、阿尔茨海默病评价量表-认知分表(ADAS-cog)评分、中医证候疗效及中医证候积分、不良反应等。

1.1.2 排除标准 ①非RCT;②轻度认知损害或其他痴呆类型;③多奈哌齐组不符合分组要求;④补肾法组联合其他治疗方法和多奈哌齐组非盐酸多奈哌齐片治疗;⑤无明确西医和中医诊断标准;⑥数据缺失或重复文献;⑦综述或动物实验等文献。

1.2 资料收集 通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台、EMbase、PubMed和Cochrane Library等数据库,并收纳符合要求的RCT。检索日期自各数据库建库至2020年2月11日。检索方式为主题词结合关键词。为确保检索资源全面,提取已包括在文献中的参考文献。中文检索词包括阿尔茨海默病,老年痴呆症,补肾、汤、方、胶囊、丸、颗粒;英文检索策略如下:

#1 Randomized controlled trial

#2 controlled clinical trail

#3 Chinese medicine treatment

#4 #1 OR #2 AND #3

#5 Alzheimer′s disease

#6 Senile Dementia

#7 #5 OR #6

#8 #4 AND #7

1.3 评价方法

1.3.1 资料提取 由两位研究员独立筛选文献,进行资料互换对比,出现争议时请求第三方人员协助处理。主要资料信息包括入选研究的作者姓名、发表时间、研究类型、样本数量、干预措施、疗程、结局指标及评价偏倚风险的其他因素。

1.3.2 质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具,内容涉及是否为随机、有无分配方案隐藏、盲法实施情况、结局数据是否完整、是否存在研究结果的选择性报告或其他偏倚来源。每项内容分为“高风险”“低风险”“不清楚”3个偏倚风险等级。两位评价员根据上述内容进行偏倚风险评估,结果有异议时由专业人员评定。

1.4 统计学处理 运用RevMan 5.3软件分析整理数据。计数资料效应指标以相对危险度(RR)表示,计量资料效应指标以加权均方差(MD)表示,采用95%置信区间 (CI)表示,结合I2和P值检测文献异质性,若I2≤50%和P>0.10,则说明统计学异质性差异不显著,用固定效应模型进行分析;若I2>50%和P≤0.10,则说明统计学异质性存在,选用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索获得相关文献220篇,初筛得到156篇,再次筛选最终获得14篇[5-18],且均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 纳入的14篇[5-18]文献,总计研究对象846例,其中补肾法组425例,多奈哌齐组421例。纳入研究文献的基本特征及和药物组成见表1、表2。

表1 纳入研究文献的基本特征

表2 纳入研究文献的干预措施治法及药物组成

2.3 纳入研究文献的质量评价 纳入本研究的14篇[5-18]文献中,4篇[6-7,9,18]文献提及随机数字表法,余10篇[5,8,10-17]文献仅有“随机”字样,无具体分组方法;分配方案隐藏性质均不明确;4篇[8,14-16]文献实施双盲,余10篇[5-7,9-13,17-18]文献未提及盲法;数据完整并且无选择性结局报告;其他偏倚风险不清楚。所有研究符合基线相似性。偏倚风险评价结果见图2、图3。

图2 纳入研究方法学质量评价

图3 纳入研究方法学质量评价结果分布

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MMSE评分 纳入文献中有13篇[5-13,15-18]文献以MMSE评分作为评价指标,疗程分布以3个月和6个月为主,故纳入10篇[5-10,12-13,15-16]文献进行了分析,共计630例病人,其中补肾法组317例,多奈哌齐组313例。各研究间存在异质性(P=0.03,I2=52%),故选用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示:治疗3个月后MMSE评分[MD=0.64,95%CI(0.07,1.20),P=0.03],治疗6个月后MMSE评分[MD=1.17,95%CI(0.15,2.20),P=0.02]差异均有统计学意义,提示补肾法与应用盐酸多奈哌齐治疗AD比较,对MMSE评分改善更明显。详见图4。

图4 两组MMSE评分比较的森林图

2.4.2 ADL评分 纳入文献中有10篇[5-13,15]文献以ADL评分作为评价指标,疗程分布以3个月和6个月为主,故纳入9篇[5-10,12-13,15]文献进行数据分析,共计562例病人,其中补肾法组283例,多奈哌齐组279例。各研究间异质性较小(P=0.06,I2=46%),故选用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示:治疗3个月后ADL评分合并效应量差异无统计学意义[MD=-0.54,95%CI(-1.18,0.09),P=0.09];治疗6个月后ADL评分差异有统计学意义[MD=-1.30,95%CI(-2.27,-0.33),P=0.009],提示随着治疗疗程延长,补肾法组能明显改善病人的ADL评分。详见图5。

图5 两组ADL评分比较的森林图

2.4.3 ADAS-cog评分 纳入文献中有4篇[6-7,10,13]文献以ADAS-cog评分作为评价指标,共计244例,其中补肾法组123例,多奈哌齐组121例。各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=92%),故选用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示:治疗3个月后ADAS-cog评分[MD=-0.80,95%CI(-2.16,0.56),P=0.25]和治疗6个月后ADAS-cog评分[MD=-4.69,95%CI(-16.14,6.75),P=0.42]差异均无统计学意义,提示补肾法对比多奈哌齐片治疗AD对ADAS-cog评分改善不明显。详见图6。

图6 两组ADAS-cog评分比较的森林图

2.4.4 中医证候疗效 纳入文献中有4篇[5,10-11,14]文献涉及中医证候疗效,共计196例,其中补肾法组97例,多奈哌齐组99例。各研究间异质性较小(P=0.29,I2=19%),故选用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示:中医证候疗效合并效应量差异有统计学意义[RR=1.61,95%CI(1.24,2.10),P=0.000 3],表明补肾法组治疗效果优于盐酸多奈哌齐组。详见图7。

图7 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.5 中医证候积分 纳入文献中有4篇[6,11,13,15]文献涉及中医证候积分,共计212例,其中补肾法组108例,多奈哌齐组104例。各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=93%),故选用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示:中医证候积分合并效应量差异有统计学意义[MD=-4.70,95%CI(-8.97,-0.43),P=0.03],表明补肾法组对比多奈哌齐组治疗AD能明显改善中医证候积分。详见图8。

图8 两组中医证候积分比较的森林图

2.5 不良反应分析 本研究有7篇[5,7-9,11,16-17]文献提到不良反应,3篇[10,13,18]文献提到安全性检测。在不良反应描述中仅1篇[16]文献提到1例病人服用中药后出现肝脏损害,多奈哌齐组无不适,1篇[9]文献提到两组不良反应发生率比较差异无统计学意义,2篇[8,17]文献提及多奈哌齐组不良事件发生率均高于补肾法组,3篇[5,7,11]文献明确提到两组用药均无不良反应。3篇[10,13,18]文献安全性检测显示多奈哌齐组出现不同程度副作用,补肾法组均无不良反应。4篇[6,12,14-15]文献未提及不良反应和安全性检测。

2.6 发表偏倚分析 纳入文献中以MMAE评分作为结局指标的有13篇文献,纵坐标为效应量的标准误差,横坐标为每个研究的效应量MD的对数值,绘制漏斗图所示,图形左右散点分布对称性稍差,提示有发表偏倚可能,分析可能与文献研究方法质量等有关。以ADL作为评价指标的有10篇文献,通过统计分析绘制漏斗图,显示分布呈非对称性,表明存在发表偏倚。详见图9、图10。其他结局指标纳入研究仅有4项,样本量不足。

图9 MMSE评分漏斗图

图10 ADL评分漏斗图

3 讨 论

AD已成为全球重要的医疗问题,其发病与衰老呈正相关,起病方式隐匿,给家庭和社会造成了沉重负担[19]。流行病学调查显示,65岁以上人群患AD概率为5%,85岁以上老人则增长至20%,有数据推测到2050年,全世界患AD人数将达到1.315亿人[20]。为此,全世界都在努力攻克这一难题。

中医学对痴呆的描述可散见“健忘”“癫疾”“呆病”或“痴呆”等[21],始见于《灵枢·海论》曰:“髓海不足则脑转耳鸣……懈怠安卧。”其病位在脑,相关脏腑有心、肝、脾、肺和肾,病属本虚标实,本虚表现为肾精亏虚、髓海失养,标实表现为痰瘀阻滞脑络,致病因素有年老体虚、情志损伤、慢性疾病消耗等[22]。明·彭用光在《体仁汇编》中所言:“肾受精气故神生焉,传曰聚精会神此也”,论述了肾的重要性,肾为水火之宅,主一身阴阳,肾阴阳充足,五脏六腑得以充养才能发挥其作用。若肾脏衰弱,影响五脏六腑功能,不能运行气血,不能营养脑髓,则易见健忘、智力减退、行为异常等[23]。本Meta研究以补肾法为主,研究方剂所用药物多以石菖蒲、熟地黄、淫羊藿、肉苁蓉为主,大量文献表明石菖蒲具有改善记忆缺失的作用,故为治疗痴呆组方高频药物,因AD属本虚标实,其次用药多以补虚药物为主。本系统评价纳入的14篇RCT中,共计846例观察对象。本研究结果显示:补肾法治疗AD能够改善MMSE评分和中医证候积分,且在中医疗效方面,补肾法组较多奈哌齐组治疗效果好,也表明疗程的长短能影响ADL评分,补肾法组治疗时间越长,疗效越好,但ADAS-cog评分间比较差异无统计学意义。在不良反应方面,补肾法组不良反应事件较少,安全性更高。

本系统评价存在的问题有:仅4篇文献提及随机数字表法,余10篇文献分组及隐藏实施方案不明确,随访和病例脱落数据不完整,临床证据等级偏低;文献研究样本量偏小,存在发表偏倚;试验疗程偏短,不足以评判长期效果及预后疗效;纳入文献均为已发表的阳性试验,不排除遗漏部分未见报告的阴性试验。

综上所述,补肾法治疗AD具有确切临床治疗效果,且安全性较好,但小样本研究不足以令人信服,在未来探究中医药治疗AD的优势上,需要更多大样本、试验设计规范的随机对照双盲试验,为临床用药提供依据。

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