益气养血汤联合多奈哌齐对帕金森病病人脑神经递质水平和认知电位P300的影响

张文青，杜菊梅，颜 江，李彩霞，梁风俊

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，多发于60以上的老年人，与年龄、环境和遗传等因素有关，其确切机制尚不明确，有学者认为可能机制在于人体黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力、纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少[1-2]。临床主要表现为肌肉僵直、运动迟缓、吞咽困难、言语障碍等，严重影响病人的日常生活[3]。目前临床以药物治疗为主，常采用抗胆碱能药等恢复纹状体多巴胺与乙酰胆碱递质系统平衡，继而改善症状。PD属中医学“颤证”“痉病”范畴，孙思邈《备急千金要方》记载“积年八风五痉，举身蝉曳，不得转侧，行步跛蹙，不能收摄”，与PD临床症状一致。其发病机制与气血两虚有关，中年以后脏腑气血亏虚，精血俱耗，气虚筋脉失于温煦，血虚筋脉失于濡养，则拘紧僵直，虚风内动，发为颤证，治疗应大补气血、濡养筋脉。益气养血汤由黄芪、党参、当归等18味药材组成，具有健脾益气、养血补血的功效。目前已应用于胃癌等疾病的治疗[4]，但其用于治疗PD病人的研究尚不多见。本研究以86例PD病人为研究对象，探讨益气养血汤联合多奈哌齐对PD病人脑神经递质水平和认知电位P300的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2019年8月本院收治的PD病人86例。纳入标准：均符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[5]；符合《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[6]中气血两虚证辨证要点；年龄<80岁；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[7]评分<26分；病人及家属知情同意并签署知情同意。排除标准：合并心、肾等重要器官功能障碍及老年痴呆、脑梗死；过敏体质，有药物禁忌证；治疗依从性不佳。将病人分为两组，每组43例。对照组，男24例，女19例；年龄62～78(69.43±6.71)岁；病程2～5(4.04±0.93)年；文化水平：小学及以下15例，初中22例，高中及以上6例。观察组，男25例，女18例；年龄61～78(68.39±6.80)岁；病程2～6(4.13±1.12)年；文化水平：小学及以下例18例，初中21例，高中及以上4例。两组年龄、性别、病程、文化程度等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组病人均定期给予常规肢体训练、认知功能训练及口服抗帕金森药苄丝肼-左旋多巴(每次62.5～500 mg，每日2次或3次)等基础治疗，同时服用多奈哌齐(重庆植恩药业有限公司，国药准字：H20010723)每次5 mg，1次/日。观察组另给予益气养血汤治疗，组方：黄芪30 g，党参、茯苓、黄精、炒麦芽、白术、麦门冬、当归、炒谷芽、熟地黄、酸枣仁各15 g，石斛、干姜、陈皮、半夏各10 g，柏子仁、甘草、五味子各6 g。1剂/日，分3次服用。两组病人治疗周期均为2周。

1.3 观察指标 ①中医证候疗效：参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[6]制定中医证候积分评分标准，主症为健忘、神疲乏力、腰膝酸软；次症为自汗、便溏、心悸、面唇苍白、舌淡胖、脉迟缓，主症每项分值0～4分，次症每项分值0～3分，总分为30分。②采用帕金森病综合评分表(UPDRS)[8]评价两组病人治疗前后的病情，包括精神状态、日常生活能力及运动功能等17项内容，每项分值0～5分，总分越高代表病情越重。③采用脑电超慢涨落分析仪(北京同仁光电技术公司)测量两组病人治疗前后的脑内5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)及多巴胺(DA)水平，采用脑电信号表示脑神经递质活跃度。要求病人处于清醒、安静、闭目状态，在F3、F4、F7、F8、C3、C4、T5、T6、P3、P4、O1、O2放置电极，测定病人18 min内的脑电信号，经模数转换后得到病人5-HT、NE及DA水平。④采用脑电诱发电位仪(Keypoint)，设置750 Hz及2 000 Hz的低高频刺激，测量病人的P300潜伏期和波幅。

1.4 疗效评定标准 显效：UPDRS评分减少量≥50%；有效：UPDRS评分减少量≥20%；无效：UPDRS评分减少量<20%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为95.35%，明显高于对照组的81.40%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后中医证候积分及UPDRS评分比较 治疗前两组中医证候积分及UPDRS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组中医证候积分、UPDRS评分均降低(P<0.05)，且观察组中医证候积分、UPDRS评分较对照组低(P<0.05)。详见表2。

表2 两组中医证候积分及UPDRS评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后脑神经递质水平比较 治疗前两组脑内5-HT、NE及DA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组5-HT、NE及DA水平均升高(P<0.05)，且观察组5-HT、NE及DA水平较对照组高(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑内5-HT、NE及DA水平比较(±s) 单位：MHz

2.4 两组治疗前后P300比较 治疗前两组P300潜伏期及波幅比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组潜伏期明显缩短(P<0.05)、波幅明显升高(P<0.05)，且观察组潜伏期较对照组缩短(P<0.05)，波幅较对照组高(P<0.05)。详见表4。

表4 两组P300潜伏期、波幅比较(±s)

3 讨 论

PD病人受年龄、环境及遗传因素等的影响，机体的黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，纹状体多巴胺含量降低，造成智能减退、健忘等认知功能障碍，纹状体中多巴胺与乙酰胆碱递质系统平衡失调，产生震颤、肌强直、运动减少等症状。目前临床主要采用多巴胺替代治疗药物和抗胆碱能药物来调整递质失衡，改善病人运动及认知功能障碍。多奈哌齐是可逆性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，可通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，使突触间隙乙酰胆碱分解减慢，提高乙酰胆碱水平，改善病人认知功能。中医学认为气血亏虚、筋脉失养为PD的主要病机，饮食失节、劳倦过度、情志失调、忧虑内伤或久病不复、耗损气血，致气血不足，脑神失养，筋脉失荣，虚风内动而发为颤证[9]。临床表现为头摇肢颤，腰膝酸软，面色咣白，表情淡漠，心悸健忘、眩晕、纳呆、舌体胖大等。治疗应益气养血、濡养筋脉。益气养血汤具有健脾益气、扶正祛邪的功效，葛丽娜等[10]研究表明益气养血汤可增强老年非小细胞肺癌病人术后的免疫功能，改善临床症状及生存质量。

本研究应用益气养血汤联合多奈哌齐治疗PD，结果表明益气养血汤联合多奈哌齐可改善病人的临床症状及认知功能，提高疗效。益气养血汤中黄芪、党参、白术、茯苓健脾益气；当归、熟地黄补血活血；黄精、麦门冬、石斛养阴生津；陈皮、半夏、干姜理气健脾；酸枣仁、柏子仁、五味子养心安神。诸药合用具有健脾益气、补血生津的功效，可补气生血，使气旺血行，瘀祛络通，诸症自愈。现代药理学研究表明，黄芪具有增强免疫功能，提高机体耐缺氧能力，促进机体代谢及改善记忆力等作用；当归具有促进机体造血功能，增强免疫功能等作用；党参具有改善血流动力学、抗脑缺血损伤、改善肾功能等作用；白术具有保肝、增强机体免疫功能、抗氧化等作用；熟地黄具有延缓衰老、促进造血干细胞增殖等作用。线粒体功能障碍、钙超载、免疫炎症等氧化应激反应，能造成氧化性损伤，使多巴胺能神经元凋亡，在PD疾病的进程中起到重要作用[11-14]。因此，推测益气养血汤改善PD临床症状的原因与提高脑神经元抗氧化能力、调节机体免疫功能有关。P300是通过叠加技术从头颅表面记录大脑诱发电位来反映认知过程中大脑的神经电生理改变，可显示认知过程的神经活动，与颞中回、颞顶交界区和额叶内侧及外侧功能有关，潜伏期表示对刺激的辨别速度，波幅表示对刺激进行辨别时使用有效资源的广度[15]。5-HT是一种吲哚衍生物，在大脑皮层及神经突触内含量较高，具有调节情绪、记忆力等作用。NE是一种儿茶酚胺类激素，由肾上腺髓质合成和分泌，可使全身各个系统的小动脉、小静脉血管收缩，血压升高。DA是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质，可增强心肌收缩力，加快心率等。不同神经递质对P300潜伏期及波幅具有不同的影响。DA可使P300潜伏期缩短，NE可使波幅增加，5-HT可使潜伏期缩短，波幅增加。PD认知功能障碍P300潜伏期延长，波幅降低[16]。益气养血汤联合多奈哌齐可使PD病人P300潜伏期缩短，波幅升高，提示益气养血汤联合多奈哌齐可提高大脑兴奋性，改善病人的记忆力及注意力，推测其可能与脑内5-HT、NE、DA含量升高有关，但具体机制仍需深入探究。益气养血汤联合多奈哌齐可改善PD病人的临床症状及认知功能。