热毒宁联合小儿定喘口服液治疗儿童支原体肺炎的疗效及对Th1/Th2免疫应答的影响

张永法，张海军，蔺 萃，李明红，王 倩，房延芬

(山东省潍坊市益都中心医院，山东 青州 262500)

支原体肺炎是儿童常见的非典型肺炎之一，发病率呈逐年递增趋势[1-2]。近年来，支原体对大环内酯类抗生素的耐药情况日趋严重[3]，加之混合感染[4]、免疫失衡[5]等诸多因素，给支原体肺炎的西医治疗造成了很大困难。中医对支原体肺炎的治疗有其独特的优势，但传统中医中的汤剂、丸剂，儿童常服用困难，难以接受，笔者在临证中发现，热毒宁注射液联合小儿定喘口服液的治疗模式具有良好的清热化痰、止咳平喘之功效，治疗支原体肺炎效果显著，且使用方便。本研究探讨了热毒宁注射液、小儿定喘口服液单用及联用治疗儿童支原体肺炎，对临床表现及Th1/Th2免疫应答的影响，从而为支原体肺炎的治疗提供临床借鉴。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月—2019年12月潍坊市益都中心医院儿内科二病区收治的支原体肺炎患儿200例，均符合《诸福棠实用儿科学》[6]的相关标准：发热、持续剧烈咳嗽；胸部X射线可见炎症表现；血清特异性抗体MP-IgM抗体滴度呈4倍以上上升或滴度持续>1∶160。排除重症支原体肺炎者，合并肺结核、哮喘等慢性呼吸系统疾病者，合并心血管、消化、血液及其他系统慢性疾病者，合并各种免疫缺陷或半年内应用过免疫抑制剂及免疫增强剂者。随机分为对照组、热毒宁组、定喘组及联合组，每组各50例，4组性别、年龄及体质量指数(BMI)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 4组支原体肺炎患儿一般资料比较

1.2治疗方法 4组患儿均采用相同的常规治疗方案，给予阿奇霉素(深圳海王药业有限公司，国药准字H20030232，规格：0.125g/瓶)静脉滴注，10 mg/(kg·d)，3 d为1个疗程，间隔3 d后重复应用1个疗程。如血常规白细胞计数、中性粒细胞(CRP)及降钙素原(PCT)明显升高者给予头孢呋辛钠(1.0 g/瓶，深圳致君制药有限公司，国药准字H20010775)联合治疗，并给予退热、祛痰、平喘等对症处理。对照组仅给予常规治疗；热毒宁组在常规治疗基础上给予热毒宁注射液(江苏康缘美域生物医药有限公司，国药准字Z20050217，规格：10 mL/支)静滴，0.5 mL/(kg·d)(最大剂量20 mL/d)，5 d为1个疗程；定喘组在常规治疗基础上给予小儿定喘口服液[荣昌制药(淄博)有限公司，国药准字Z20010138]口服，10 mL/次，3次/d，1周为1个疗程；联合组在常规治疗的基础上采用热毒宁联合小儿定喘口服液治疗。

1.3观察指标 ①比较4组患儿发热持续时间、咳嗽持续时间、湿啰音持续时间、住院时间。②Th1/Th2免疫应答指标:比较4组患儿住院当天、治疗后1周Th1/Th2免疫应答指标，包括白细胞介素-6(IL-6)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)，采用双抗体夹心ELISA 法测定。

2 结 果

2.14组患儿症状、体征持续时间及住院时间比较热毒宁组、联合组的发热持续时间、住院时间均明显短于对照组(P均<0.05)，定喘组、联合组的咳嗽持续时间、啰音持续时间均明显短于对照组和热毒宁组(P均<0.05),联合组发热持续时间短于定喘组(P均<0.05)，联合组的住院时间短于热毒宁组、定喘组(P均<0.05)。见表2。

表2 4组支原体肺炎患儿症状体征持续时间及住院时间比较

2.24组患儿治疗前后Th1/Th2免疫应答指标比较 4组治疗前Th1/Th2免疫应答的各项指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗1周后，热毒宁组、联合组的IL-6、IFN-γ水平均明显低于对照组(P均<0.05)，联合组TNF-α水平明显低于其他3组(P均<0.05)。联合组IL-6水平明显低于定喘组(P<0.05)，热毒宁组、联合组IFN-γ水平明显低于定喘组(P均<0.05)。见表3。

表3 4组肢原体肺炎患儿治疗前后Th1/Th2免疫应答指标比较

3 讨 论

支原体性肺炎是儿童期较为常见的肺炎，占小儿肺炎的15%～20%,主要由肺炎支原体通过侵犯呼吸道直接诱发[7-8]。肺炎支原体除了侵犯支气管肺组织外，尚可引起呼吸系统外疾病，因此积极控制病情非常重要。

肺炎支原体无细胞壁结构，临床主要应用大环内酯类药物治疗，阿奇霉素为其中之一。阿奇霉素半衰期较长，生物利用度较高，胃肠反应相对于红霉素较低，通过与支原体50s核糖体亚单位结合，干扰支原体蛋白质合成，从而达到治疗作用[9]。阿奇霉素能以较高的浓度存在于组织间液中，停药10 d后在患者外周血白细胞内还能检测到一定量的阿奇霉素[10]，所以可很好地治疗肺部感染。虽然其不良反应较红霉素略少，但仍有部分患儿不能耐受其不良反应，且有部分患儿对阿奇霉素耐药，因而选择部分中药叠加治疗也是一种良好的治疗方案。

中医学认为,儿童支原体肺炎属于“肺炎喘嗽”“马脾风”“风温”等范畴。儿童肺脏娇嫩，形气未充，卫外功能差，六淫之邪易由口鼻或皮毛而入，侵犯肺卫，郁闭肺气，正邪交正发生发热，肺失宣肃，水液输化无权，则凝滞为痰；外邪入里化热，痰热互阻，气道壅遏，肺气上逆，故而出现热、咳、痰、喘等肺炎喘嗽的临床症状。热毒宁注射液组方为青蒿、栀子、金银花，由三者经提炼组合而成，青蒿可清透虚热、凉血除蒸，现代药理学认为可抗炎并调节免疫；栀子泻火除烦、凉血解毒，现代药理学认为可镇静解热、抗炎、提高免疫力；金银花能清热解毒、疏散风热，现代药理学认为可抗菌、抗炎、抗氧化[11]。陆惠兰[12]认为热毒宁可有效治疗支原体肺炎的高热。小儿定喘口服液是由麻黄、葶苈子、苦杏仁(炒)、紫苏子、石膏、鱼腥草、莱菔子、黄芩、甘草、大青叶及桑白皮组成，可以起到清热化痰、宣肺定喘之功效。其中麻黄、葶苈子能够松弛支气管平滑肌，解除平滑肌痉挛，缓解气促、咳嗽症状；杏仁苦泄降气，化痰、止咳平喘；黄芩中含有的黄芩素可抑制白三烯释放，促进环磷酸腺苷合成，发挥止咳平喘的作用；生石膏辛凉解肌、甘草可稀释支气管黏膜、咽部的分泌物，并可促进支气管纤毛蠕动，促使痰液排出。两药联合可起到相互叠加的治疗作用。本研究发现，热毒宁组及联合组发热持续时间均短于对照组，说明热毒宁相比于单纯的西药治疗，这也与相关的研究一致[13]。定喘组及联合组咳嗽持续时间、啰音持续时间均明显短于对照组，且联合组住院时间明显短于其余3组，说明两药联合应用可以有效减轻肺炎支原体急性期的炎症反应，快速缓解症状，从而缩短住院时间。

近年来的研究证明，Th1/Th2免疫应答在MPP的发病中起到重要作用[14]。其中 IL-6是由Th2 型细胞介导的炎症因子，在急性炎症反应中处于中心地位，IL-6的过度表达往往导致炎症持续存在，甚至导致不可逆的肺组织损伤[15]。IFN-γ主要由Th1细胞产生，可以活化单核细胞和巨噬细胞，一方面可以辅助T淋巴细胞分化，从而增强细胞免疫功能，另一方面它又可以造成呼吸道内皮细胞黏附因子的过度表达，引起炎性细胞增殖、趋化及释放大量的炎性介质，加重气道的损伤[16]。现代药理学研究发现，热毒宁注射液中的金银花能促进白细胞和炎性细胞的吞噬功能，而活性成分青蒿酮可直接杀灭和抑制流感病毒等，栀子能提升金银花解毒能力，增强对致病菌的抑制作用，同时有效抑制内生致热源(IL-1、IL-2、IL-6等)以及炎症因子IFN-γ的产生[17]。本研究发现，热毒宁组及联合组治疗1周后血清IL-6、IFN-γ水平均明显降低，提示热毒宁单用及联合定喘口服液治疗均可调节Th1/Th2免疫应答，减轻炎症反应。TNF-α主要是由活化的单核细胞或者巨噬细胞产生，它的过度激活与表达、释放，可以触发炎症级联反应，促使多种细胞因子共同构成炎症介质，诱发继发性的肺部损伤[18]。本研究发现，热毒宁及定喘口服液联合应用时可以显著降低TNF-α水平，可减轻炎症反应。

总之，热毒宁联合小儿定喘口服液能够有效改善支原体肺炎患儿的症状及体征，抑制炎症因子的过度表达，且方便、实用，是治疗儿童支原体肺炎的良好方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。