中国实效性随机对照试验研究现状

吕志杰 吴 丽 李秋爽 刘 姗

1 浙江大学医学院附属邵逸夫医院，310000 浙江 杭州； 2 浙江中医药大学附属第一医院，310006 浙江 杭州

实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)又称为实用性随机对照试验，是在真实临床医疗环境下，采用随机、对照的方式，比较不同干预措施的治疗结果(包括实际效果、安全性和成本等)的研究[1]。传统RCT为保证研究的高度一致性，对纳入的研究对象及干预措施有着严格的控制，其关注的重点是临床诊疗措施带来的效力[2]。与传统RCT相比，pRCT更关注医疗干预措施在常规临床实践中的效果，并为医疗卫生决策提供依据[3]；其作为一种灵活的临床研究方法，在国外已被认可并较多的应用于临床[4-5]。近年来，pRCT在国内也逐步被接受、应用，并产出一系列学术成果[6-8]。本研究在已有研究的基础上，运用CiteSpace软件从文献计量学角度探讨pRCT在我国的实施现状及研究热点趋势，以期为临床研究提供借鉴与思考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

中文文献以中国知网和万方数据库为数据来源，英文文献以Web of Science核心合集数据库为数据来源，检索自建库以来至2021年7月31日国内学者发表的pRCT相关文献，下载全部题录为数据集。中国知网和万方数据库检索策略如下：主题=“实效性随机对照” or “实用性随机对照” or“实用性临床研究”or“实效性临床研究”or“实效性临床试验”，文献类型限定为“期刊”。Web of Science检索策略如下：Topic= “pragmatic randomized controlled trial” or “pragmatic randomised controlled trial” or “pragmatic RCT”，文献类型限定为“article” or “review”，语种限定为“英文”，国家/地区限定为“PEOPLES R CHINA”。

1.2 数据处理

中国知网和万方数据库检索到的文献通过NoteExpress软件去重，剔除新闻、报道以及与本研究主题不相关的文献后，导出题录为refworks-CiteSpace格式，并应用CiteSpace知识图谱软件对数据进行转换。Web of Science导出的文献直接通过CiteSpace软件进行去重与数据转换。对去重转换后的文献进行同义词合并后，对国内外期刊pRCT相关文献的关键词进行聚类与突变分析，绘制可视化知识图谱，直观呈现实效性随机对照试验在国内的研究热点。

CiteSpace软件具体参数设置如下：时间分区设置为1年；节点选择“keyword”；演算时阈值(Top N per slice)选择为50，即抽取每个时间片段出现频次较高的50项数据；图谱裁剪(pruning)选用pathfinder和pruning sliced networks。在关键词聚类网络中，CiteSpace依据网络结构和聚类的清晰度计算模块值(Q)和平均轮廓值(S)，Q>0.3代表划分的结构合理，S>0.5代表聚类合理[9]。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

本研究在中文数据库共检索到文献147篇，通过NoteExpress软件对中文数据库文献题录去重，剔除新闻、报道以及与本研究主题不相关的文献后，最终79篇中文文献纳入分析。在Web of Science数据库共检索到文献117篇，导入CiteSpace去重处理后，剩余117篇纳入最终研究。

2.2 文献发表年代分布

文章的发文量是衡量某个领域发展的重要指标之一，可从一定程度上反映相应领域知识的变化情况。截止到2021年7月，我国关于pRCT共发表中英文文献196篇，最早发表pRCT相关的中文文献和英文文献分别在2002年和2008年，两者均呈逐年增长趋势。其中，2013年中英文文献发文量总体持平；英文文献于2014年发文量超越中文文献，并呈快速增长趋势，至2020年英文文献发文量已达22篇。见图1。

图1 我国实效性随机对照试验文献的年代分布

2.3 文献期刊分布

79篇中文文献发表在44种期刊上，载文量2篇及以上的期刊有13种，共刊载48篇pRCT文章，占比60.76%。13种中文期刊中，9种期刊为核心期刊(占比69.23%)，发文量最多的前5位期刊分别是《中华中医药杂志》(8篇)，《中国循证医学杂志》(7篇)、《中国中西医结合杂志》(7篇)、《世界中医药》(4篇)、《中国中药杂志》(4篇)。

117篇英文文献发表在71种期刊上，载文量2篇及以上的期刊有15种，刊载61篇pRCT文章，占比52.14%。15种期刊中，影响因子最高的前5位期刊分别为《New England Journal of Medicine》(IF=91.245)、《JAMA Internal Medicine》(IF=21.873)、《PLOS Medicine》(IF=11.069)、《Cochrane Database of Systematic Reviews》(IF=9.266)、《Addiction》(IF=6.526)；发文量最多的前5位期刊分别是《BMJ Open》(16篇)、《Trials》(13篇)、《Medicine》(7篇)、《Addiction》(3篇)、《New England Journal of Medicine》(2篇)。

2.4 研究热点分析

2.4.1 作者合作和机构分析

作者合作知识图谱能够反映核心作者群以及作者间的合作情况，机构合作情况可展现某一领域的研究力量分布[10]。已发表中英文pRCT相关文献的作者分别有325人和3 121人，其中英文文献发文量最高的分别为谢雁鸣(7篇)和TAI HING LAM(10篇)，中介中心性均为0；核心人员数量少，且已有研究人员在发文量和影响力上有待进一步加强。见图2。

图2 中英文文献作者合作网络知识图谱

机构的分布情况可以反映各个机构对该领域的关注程度。分析显示分别有151家和889家研究机构发表过中英文pRCT相关研究文献。中文文献的研究机构间合作较低，发文量最多的为中国中医科学院中医临床基础医学研究所，共7篇，但中介中心性为0。见图3。

图3 中文文献机构合作网络知识图谱

英文文献机构间合作紧密度较强，发文量最多的机构为香港大学(发文量34篇，中介中心性为0.34)，其次为北京大学(发文量13篇，中介中心性为0.07)，说明香港大学和北京大学在实效性随机对照研究领域在国内具有较强的影响力。见图4。

图4 英文文献机构合作网络知识图谱

2.4.2 关键词共现分析

通过CiteSpace对2002—2021年7月间发表的中英文文献进行关键词共现分析显示，中文文献共得到257个节点，522条连接线，网络密度为0.016；英文文献共得到798个节点，3 064条连接线，网络密度为0.010。除本文主题“实效性随机对照研究”“随机对照研究”外，中文文献中“真实世界研究”“临床试验”出现频次最多，其中心度分别为0.17和0.06；英文文献中“随机对照试验”“针刺”出现频次最多，其中心度分别为0.01和0.09，可见真实世界研究的临床随机对照试验已成为我国实效性随机对照研究的热点问题。见表1。

表1 中英文文献中关于实效性随机对照试验研究的前10位高频关键词

2.4.3 关键词聚类分析

在关键词共现网络基础上，对中英文文献关键词进行K均值聚类分析，通过LLR算法对提取的聚类标签命名，最终中文文献关键词被聚成7类，英文文献关键词被聚成22类。中文文献聚类模块值为Q=0.837>0.3，平均轮廓值S=0.588>0.5，表明聚类结构显著、聚类结果有效可信[11]，可较好地反映当前该领域的热门研究方向。中文文献聚类标签词分别为：临床试验、随机对照试验、循证医学、中医综合方案、临床试验方案、临床研究和药物经济学。见图5。

图5 中文文献实效性随机对照试验研究关键词聚类图谱

分析显示，英文文献聚类模块值为Q=0.858>0.3，平均轮廓值S=0.430<0.5，表明聚类结果需进一步凝练。见图6。

2.2.4 突现词分析

通过检查突现词可以清晰地发现近年来实效性随机对照试验在我国的研究热点历史演变情况和前沿。本研究中英文文献分别产生4个和5个突现词。中文文献自2008年开始出现突现词，该阶段主要关注实效性随机对照试验的方法学，随后研究方向延伸到临床试验上市后再评价，自2017年起，开始关注实效性随机对照试验的真实世界研究。见图7。

图6 英文文献实效性随机对照试验研究关键词聚类图谱

图7 中文文献实效性随机对照试验研究领域关键词突现

英文文献的突现词则于2015年开始出现，先后出现了初级保健、风险、减少、健康和研究方案等5个突现词，其持续时间均较短。见图8。

图8 英文期刊实效性随机对照试验研究领域关键词突现

3 讨论

临床试验研究设计可分为解释性和实用性临床试验2种类型，其回答的问题各有所侧重，解释性试验是衡量一种治疗方案在理想状态下对严格符合受试条件的受试者的治疗效能，其内部真实性较好，而外推性较差[12]；实用性试验则是用来衡量一种治疗方法在日常临床实践中的效果[13]，可最大化研究结果的适用性与普遍性。虽然我国目前所应用的临床研究方法大多为解释性临床试验，但从我们的研究结果可以看出，国内近年来实用性临床试验应用也在逐年增多。我国2020年的pRCT发文量已达22篇，载文量2篇及以上的中文核心期刊有9种，占比60.76%；《New England Journal of Medicine》《The Lancet Psychiatry》《JAMA Internal Medicine》等高影响因子的英文期刊[14-17]也发表了pRCT相关研究。

从作者合作网络和机构合作网络可以看出，该领域的学者数量偏少，尚待更多的学者去关注该领域的研究，并需进一步加强作者间的合作。香港大学和北京大学在国内pRCT研究领域具有较强的影响力，但其他研究机构在该领域的力量整体薄弱，机构间合作甚少，建议各地区之间加强学术交流与合作，以获得更为丰富的研究成果。由关键词共现、聚类结果可知，中文文献聚类焦点较为具体明确，英文文献聚焦内容尚待进一步凝练。中文文献聚类的7个类别中，聚类焦点集中在4个角度，分别是中医临床试验综合方案、真实世界研究中的临床试验、循证医学和药物经济学。由突现结果可以看出，pRCT相关研究的突现词数量少，突现强度低、持续时间短。pRCT中英文突现词差异较大，中文文献突现词历经了临床试验方法学、药品上市后再评价以及真实世界研究等变化；英文文献突现词则关注初级保健、风险、健康和研究方案等，进一步说明我国pRCT研究方向与焦点有待凝练提升，以产出更多高质量的研究证据，促进我国临床研究的发展。

在临床试验研究的发展中，思考研究本质是“解释性”还是“实用性”深化了研究方法学理论层面的探索[18]。关键词共现及聚类分析结果表明，真实世界研究已日益成为医疗卫生领域关注的焦点。实效性随机对照试验融合了随机化和真实世界数据的特征，考虑了“以人为本”的方法学设计，可较好地控制混杂偏倚，其研究结果可为干预措施效果或比较效果评价提供最佳真实世界证据[19]。特别是针对临床实际中存在的复杂干预、中医药治疗(中药、针灸、康复)，以及上市后药品、医疗器械效果评价等问题，此时，pRCT更易获得评价干预措施效果或比较效果的最佳真实世界证据。我国真实世界数据与研究联盟(ChinaREAL)工作组已于2019年制订了《实效性随机对照试验的技术规范》，为开展高质量的pRCT提供了技术指导[20]。

综上，pRCT是由“简单干预”的研究发展到临床“复杂干预”的研究，由“理想人群”的研究扩展到“实际人群”的研究，它进一步拓展了传统RCT的内涵。本研究通过CiteSpace软件从文献计量学角度分析了pRCT在我国的研究热点趋势，为今后我国开展pRCT的研究方向提供借鉴；然而鉴于目前pRCT在国内尚未大规模推广应用，其研究内容相对分散，本研究仅从宏观角度分析pRCT涉及的研究领域，尚未针对具体临床问题进行深入挖掘分析。今后需要对该方法进一步凝练，从系统评价的角度对某一具体的临床问题深入挖掘该方法在临床研究的应用，为真实世界中的医疗卫生决策提供更多高级别的证据。