sST2与急性心力衰竭预后的meta分析

刘 振 张 宁 石新烨 刘婧玚 董文敬 孙经武

滨州医学院附属医院，256603 山东 滨州

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其特征是心功能受损和/或结构异常引起的心输出量减少和/或心内充盈压升高的典型体征和症状。急性心力衰竭是由多种病因引起的急性临床综合征，心衰症状和体征迅速发生或急性加重。尽管急性心力衰竭的医学治疗快速发展，但急性心力衰竭的预后很差[1]。因此早期发现急性心力衰竭及干预已成为其治疗的关键。

生长刺激表达基因2(ST2)是白细胞介素(IL)-1受体家族的成员，包括可溶性(sST2)和跨膜型(ST2L)2种亚型。sST2最近被认为急性心血管疾病领域有前途的生物标志物[2]。近年来有多位学者研究sST2水平对急性心力衰竭预后的影响，但研究结果一直存在异议。本研究综合最新研究成果，研究sST2与复合心血管事件、心力衰竭再住院、心血管死亡、全因死亡的相关性，通过meta分析对相关研究进行系统分析，为评估急性心力衰竭的预后提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索万方、维普、知网、PubMed数据库搜索建库以来至2021年1月31日关于血清sST2评估急性心力衰竭预后相关的中英文文献。中文检索词:心力衰竭 or 急性心力衰竭or AHF or HF and 抑制致瘤性-2 or 可溶性抑制致瘤性-2 or ST2 or sST2”。英文检索词：heart failure or cardiac failure or cardiac dysfunction or cardiac insufficiency and suppression of tumorigenicity-2 or soluble suppression of tumorigenicity-2 or ST2 or sST2。

1.2 纳入与排除标准

文献的纳入及排除由2位研究者独立完成，两者意见不一致则由第三者评估。

1.2.1 纳入标准

1)关于sST2与急性心力衰竭预后的文章；2)研究类型为病例对照研究及队列研究；3)研究对象经临床诊断为急性心力衰竭患者；4)文献语种为中英文文献；5)结局指标为全因死亡率、心血管死亡率、心衰再住院率、复合心血管事件；6)效应指标为HR及95%CI。

1.2.2 排除标准

1)文献为综述、病例报道、会议摘要、非病例对照研究及队列研究；2)研究数据重复发表或发表不完整的文献；3)无随访资料，不能提取HR、95%CI的文献。

1.3 资料提取内容

1)研究的基本情况:文献第一作者、文献题目、发表年份、研究对象来源、研究样本量的大小、研究类型；2)研究基线特征:射血分数、收缩压、男女比例、平均年龄、随访时间；3)结局指标:全因死亡、心血管死亡、心衰再住院、复合心血管事件的HR、95%CI。

1.4 文献质量评估

研究患者的预后情况，根据NOS评分表对纳入文献进行质量评价。

1.5 统计学方法

运用Revman 5.3进行数据分析。采用I2检验分析各研究的异质性，若P>0.10，I2<50%，说明研究间的异质性无统计学意义，采用固定效应模型；若P≤0.10，I2>50%，说明研究间的异质性有统计学意义，采用随机效应模型。使用敏感性分析评估meta分析结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库共检索到1 834篇文献，阅读标题及排除重复文献初步筛选后剩余73篇，再次阅读摘要筛选后剩余24篇，最后阅读全文后排除15篇，最后共纳入9篇文献[3-11]。见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

本次纳入的研究均发表于2011—2020年，共纳入2 981名急性心力衰竭患者，多数为男性，随访时间180～739 d。见表1。7项研究的终点事件为全因死亡，3项研究的终点事件为心血管死亡，3项研究的终点事件为心衰再住院。所纳入的9篇文献按照NOS评分为7～8分，平均为7.7分，故纳入研究的文献质量良好。

2.3 meta分析并合并

运用Revman 5.3统计软件对纳入的研究文献进行meta分析。复合心血管事件(其定义为心衰再住院、卒中、心梗或因心血管原因死亡等)结果见图2。异质性结果显示：P<0.001，I2=78%，说明研究之间存在异质性。故采用随机效应模型合并效应量(HR:1.79，95%CI:1.44～2.22)，结果显示升高的sST2是急性心力衰竭患者预后的危险因素之一。

本文研究了sST2对其余终点事件的预测价值。7项研究的终点事件为全因死亡，3项研究的终点事件为心血管死亡，3项研究的终点事件为心衰再住院，见图3至图5。结果显示：sST2升高的全因死亡风险(HR:2.24，95%CI:1.60～3.12)、心力衰竭再入院风险(HR:1.31，95%CI:1.07～1.60)、心血管死亡风险(HR:2.78，95%CI:2.07～3.73)均增高，其结果均有统计学意义(P<0.05)。提示sST2水平与急性心力衰竭患者的不良预后有关。

表1 纳入研究的基本特征

图2 复合心血管事件

图3 全因死亡事件

图4 心血管死亡事件

图5 心衰再住院事件

2.4 敏感性分析

对纳入的9篇文献采用逐一剔除的方法进行敏感性分析。结果提示Lassus[5]的研究可能是异质性较大的原因。排除此篇文献后并合并效应量I2=38%，P=0.13，较排除文献前异质性下降，合并效应量(HR:1.5，95%CI:1.42～1.70)虽然与排除前的结果存在差异，但结果仍具有统计学意义(P<0.05)，说明本次meta分析结果稳定。

2.5 亚组分析

因研究异质性较大，为使研究结果更加稳定，本文根据年龄、收缩压水平、射血分数、随访时间进行亚组分析，探索研究的异质性来源。结果显示随访时间≥365 d的异质性(I2=85%，P<0.01)相较于随访时间<365 d的异质性(I2=27%，P=0.25)更明显，但HR差别不明显，故随访时间可能是异质性的来源；另外，收缩压水平可能也是异质性的来源，且对于收缩压水平<19 kPa(140 mmHg)的终点事件预测性更强。见表2。

表2 亚组分析

2.6 发表偏倚

对纳入的文献进行发表偏倚分析，漏斗图存在不完全对称，说明纳入文献存在发表偏倚的可能。见图6。

图6 漏斗图

3 讨论

meta分析结果显示sST2水平升高与急性心力衰竭患者的不良事件发生有关。这与大多数的研究结果相一致。sST2升高的急性心力衰竭患者复合心血管事件、全因死亡、心力衰竭再入院、心血管死亡的风险均高于sST2正常的患者。

ST2的天然配体是IL-33，它是IL-1家族的成员，既可以作为传统的细胞因子，也可以作为转录因子[12]。由于IL-33在组织损伤和炎症中发挥的复杂作用，它参与了多种疾病(如过敏、自身免疫性疾病、癌症、动脉粥样硬化和糖尿病)的发生[2]。最重要的是，IL-33发挥心脏保护作用，通过ST2L预防机械负荷引起的心脏纤维化和肥大[13-14]。然而，sST2是一种诱饵受体，通过结合游离IL-33降低IL-33/ST2L通路的心脏保护作用[14]。

在急性心力衰竭的诊断中，脑钠肽(BNP)是最准确的生物标志物，特别是在排除AHF方面，因为它具有很高的敏感性[15-16]；但是在预后方面证据尚不足，且容易受多种因素影响。sST2是反应炎症和纤维化的生物标志物[17-18]，并且在心肌梗死(miocardial infarction，MI)、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome ACS)和心力衰竭中得到了很好的研究。此外，sST2相对于其他心力衰竭生物标志物的价值在于，它不与BNP、NT-proBNP、高敏肌钙蛋白(HsTn)、Galectin-3等标志物相互作用，与年龄、性别、体质量指数和心力衰竭病史无关[15]。其作为心力衰竭预后生物标志物的作用尚不清楚[19-21]，但sST2有希望成为心力衰竭预后领域的生物标志物。

基于大量研究发现，ST2水平与急性心力衰竭预后有关。Boisot等研究发现急性心力衰竭治疗期间ST2浓度的变化可以预测90 d的病死率[22]。因该项研究随访时间较短，我们对>6个月的随访进行meta分析，结果证实在未排除其他因素影响的情况下，sST2水平升高与急性心力衰竭预后有关。Breidthardt等及Pascual-Figal等在校正多种因素后，sST2水平升高与急性心力衰竭的预后相关[3,10]。

本次meta分析结果显示：sST2与急性心力衰竭患者的复合心血管事件、全因死亡、心力衰竭再入院、心血管死亡相关；且sST2与急性心力衰竭患者的预后和随访时间及收缩压水平有关，因此sST2可作为急性心力衰竭预后的预测因子。

本研究仍有一定局限性，如本次meta分析纳入的文献为近10年发表的，阴性结果较少，存在发表偏倚，降低了研究的代表性；大多数的研究样本量较少，且纳入数量较少；因有些研究未做多因素分析，本次meta分析也未做多因素分析；有些研究仅以摘要形式发表，考虑会影响数据提取及质量评价，故未纳入meta分析中。

综上所述，sST2水平升高与急性心力衰竭的不良预后相关，且对于收缩压水平<19 kPa(140 mmHg)的终点事件预测性更强；但是影响急性心力衰竭的因素较多，需要更大规模的研究证实。基于目前研究来看，sST2水平与急性心力衰竭的不良预后相关，为评估急性心力衰竭预后提供了循证依据和方向，并对急性心力衰竭的治疗具有一定的指导意义。