达格列净对AMI合并T2DM患者血糖水平及MACE的影响

阴艳萍 卢先本 张云燕 江建军 米亚非

[摘要] 目的 探讨达格列净对急性心肌梗死（AMI）合并2型糖尿病（T2DM）患者血糖水平及主要心血管事件（MACE）的影响。 方法 选取2018年11月至2019年11月我院60例AMI合并T2DM患者临床资料进行回顾性研究，根据治疗方案分为两组，每组各30例。对照组给予二甲双胍，研究组给予二甲双胍+达格列净，连续治疗6个月。观察两组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、体质量指数（BMI）、脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）、脂联素（ADP）、不良反应，并于治疗后1个月随访MACE发生风险。 结果 治疗后研究组FPG（5.41±0.89）mmol/L、2hPG（7.34±1.13）mmol/L、HbA1c（6.03±0.35）%、HOMA-IR（1.95±0.46）%、FINS（8.12±0.31）mU/L、BMI（24.44±1.21）kg/m2，低于对照组的（6.82±1.03）mmol/L、（8.25±1.26）mmol/L、（7.57±0.42）%、（2.63±0.52）%、（8.69±0.33）mU/L、（25.81±1.34）kg/m2（P<0.05）;治疗后研究组ADP（17.91±5.83）μg/L、vaspin（218.86±15.57）ng/mL，低于對照组的（24.36±4.78）μg/L、（289.93±16.69）ng/mL（P<0.05）;两组不良反应（23.33% vs. 16.67%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）;研究组再发心肌梗死、血运重建、卒中等MACE发生率为6.67%，与对照组的13.33%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 达格列净应用于AMI合并T2DM患者，有助于控制血糖，减轻体质量指数，且安全性较高。

[关键词] 急性心肌梗死;2型糖尿病;达格列净;二甲双胍;HbA1c;FPG

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）36-0049-04

Effect of dapagliflozin on blood glucose level and MACE in patients with AMI and T2DM

YIN Yanping   LU Xianben   ZHANG Yunyan   JIANG Jianjun   MI Yafei

Department of Cardiology， Taizhou Hospital of Zhejiang Province Affiliated to Wenzhou Medical University， Linhai   317000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of dapagliflozin on blood glucose levels and major cardiovascular events （MACE） in patients with acute myocardial infarction （AMI） and type 2 diabetes （T2DM）. Methods The clinical data of 60 patients with AMI and T2DM in our hospital from November 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment plan， the patients were divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given metformin， and the study group was given metformin+dapagliflozin. They were treated continuously for six months. The fasting blood glucose （FPG）， 2h postprandial blood glucose （2 hPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR）， body mass index （BMI）， fat-specific serine protease inhibitors （vaspin）， adiponectin （ADP）， adverse reactions of two groups were observed. And the risk of MACE was followed up for one month after treatment. Results After treatment in the study group， FPG （5.41±0.89） mmol/L， 2 hPG （7.34±1.13） mmol/L， HbA1c （6.03±0.35）%， HOMA-IR （1.95±0.46）%， FINS （8.12±0.31） mU/L， BMI （24.44±1.21） kg/m2， lower than the control group （6.82±1.03） mmol/L， （8.25±1.26） mmol/L， （7.57±0.42）%， （2.63±0.52）%， （8.69±0.33） mU/L， （25.81±1.34） kg/m2 （P<0.05）; after treatment， ADP （17.91±5.83） μg/L and vaspin （218.86±15.57） ng/mL in the study group were lower than those in the control group （24.36±4.78） μg/L， （289.93±16.69） ng/mL （P<0.05）; the difference between the two groups of adverse reactions （23.33% vs. 16.67%） was not statistically significant （P>0.05）; study group The incidence of MACE such as recurrent myocardial infarction， revascularization， and stroke was 6.67%， which was not statistically different compared with 13.33% in the control group （P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin applied to patients with AMI and T2DM can help control blood sugar， reduce body weight index， and has high safety.

[Key words] Acute myocardial infarction; Type 2 diabetes; Dapagliflozin; Metformin; HbA1c; FPG

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）与2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）常合并存在，据统计，15%～20%AMI患者入院时伴有T2DM病史，且T2DM被证实是AMI患者危险积分模型中危险因子及影响其预后独立危险因素[1]。因此，加强AMI合并T2DM患者血糖控制尤为重要。二甲双胍是各指南推荐T2DM首选药物，但单纯依赖于二甲双胍及饮食运动干预无法稳定控制血糖水平，需联合其他作用机制不同口服降糖药物。达格列净是一种新型降糖药，可通过抑制肾小管对葡萄糖重吸收发挥降糖作用，同时还具有降压、降脂、减重等优点，有助于AMI合并T2DM患者的综合管理。本研究首次尝试在二甲双胍治疗基础上加用达格列凈，旨在分析其对AMI合并T2DM患者血糖水平、不良反应及主要心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）发生风险的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年11月至2019年11月我院60例AMI合并T2DM患者临床资料进行回顾性研究，根据治疗方案分为两组，每组各30例。研究组男16例，女14例;年龄20～75岁，平均（47.51±12.57）岁;15例有吸烟史;10例有饮酒史;AMI发病至入院时间1.5～6.0 h，平均（3.75±0.81）h;对照组男15例，女15例;年龄21～75岁，平均（48.03±11.69）岁;13例吸烟史;14例饮酒史;AMI发病至入院时间1.7～6.0 h，平均（3.84±0.72）h。两组基线资料（性别、年龄、吸烟史、饮酒史、AMI发病至入院时间）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

（1）纳入标准：①符合AMI诊断标准者[2]：②有缺血性胸痛的临床病史者;③心电图动态变化特征，心肌坏死的血清标志物浓度动态变化符合AMI者;符合T2DM诊断标准[3]：空腹血糖（Fasting plasma glucos，FPG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（Glycated haemoglobin a1c，HbA1c）≥6.5%，高血糖典型症状;（2）排除标准[4]：①其他类型糖尿病者;②严重的肝、肾功能障碍者;③本研究药物不耐受者;④全身急慢性感染;⑤伴糖尿病急慢性并发症者;⑥反复发生低血糖者;⑦临床资料不完整;⑧依从性差。

1.3 方法

两组均给予抗血小板聚集、调脂等对症治疗，同时做好饮食、运动干预，注意戒烟限酒。对照组给予二甲双胍片（上海信谊天平药业，国药准字H31020246），首次用药剂量0.25 g，2次/d，分别于早晚用餐时温水口服，对于血糖值无法稳定控制者，调整用药剂量至0.5 g、1.0 g，最大剂量不超过2000 mg/d;研究组给予二甲双胍+达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040），二甲双胍用法用量同对照组，达格列净首次用药剂量5 mg，1次/d，治疗期间密切观察患者血糖控制情况，耐药性良好且需加强血糖控制者，调整药物剂量至10 mg/d。建议每日指尖血糖方法测定血糖值变化，间隔3 d设置1次血糖治疗目标值，当2 hPG<11.1 mmol/L、FPG<7.0 mmol/L时提示血糖控制达标，出现不良反应或不耐受性立即停止给药。两组连续治疗6个月。

1.4 观察指标

（1）两组治疗前后FPG、2 hPG、HbA1c水平。采集空腹外周肘静脉血1 mL及餐后2 h外周肘静脉血1 mL，应用贝克曼AU58全自动生化分析仪测定FPG、2 hPG，高效液相色谱法测定HbA1c。（2）两组治疗前后HOMA-IR、FINS、体质量指数（Body mass index，BMI）。采集空腹外周肘静脉血1 mL，放射免疫分析法测定空腹胰岛素（Fasting blood insulin，FINS），计算胰岛素抵抗指数（Homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5。（3）两组治疗前后ADP、vaspin。采集空腹外周肘静脉血1 mL，离心取上清液，低温环境保存，酶联免疫吸附法测定脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）、脂联素（Adiponectin，ADP），参照上海晶抗生物工程有限公司提供试剂盒操作。（4）两组不良反应，包含恶心、呕吐、低血压、腹泻。（5）治疗后随访1个月，统计两组MACE发生风险，包含血运重建、卒中、再发心肌梗死等。

1.5 统计学方法

通过SPSS 22.0 统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较

治疗前两组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组FPG、2 hPG、HbA1c水平低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组HOMA-IR、FINS、BMI比较

治疗前两组HOMA-IR、FINS、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组HOMA-IR、FINS、BMI低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组ADP、vaspin比较

治疗前两组ADP、vaspin比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组ADP、vaspin低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

研究组恶心、腹泻、低血压、呕吐等不良反应发生率23.33%与对照组16.67%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 两组MACE发生风险比较

治疗后随访1个月，两组均无脱落病例。两组MACE发生风险比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

T2DM是AMI独立危险因素，高血糖可促进组织纤溶酶原激活物抑制物-1生成，加以其可直接引起血管内皮功能紊乱、管壁炎症反应、血液流变学异常等改变，可进一步促进动脉粥样硬化形成，诱发AMI[5]。研究表明，在部分病情较短甚至刚诊断T2DM患者中即可发现不同程度动脉粥样硬化，临床可通过调控血糖水平控制动脉粥样硬化形成，延缓疾病进展，促使疾病良好转归[6]。

二甲双胍是临床常用降糖药物，其可抑制肝脏糖异生，促使脂肪细胞、肌肉细胞及肝脏从血液中吸收更多葡萄糖，以此降低血糖水平[7-8]。目前，二甲双胍在T2DM患者治疗中已获得成功应用[9]，但单纯用药能否完全恢复AMI合并T2DM患者内环境至正常水平仍存疑。达格列净是我国上市的首个葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，其具体机制为：（1）可增强机体胰岛素敏感性，改善肌肉和心脏对血液循环、葡萄糖转运，提高葡萄糖吸收率，平稳控制血糖水平;（2）可抑制肾小管Na+-SGLT-2对Na+和葡萄糖重吸收，产生渗透性利尿，同时可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，控制动脉粥样硬化进程，达到降低血压的目的;良好血压控制可减轻AMI合并T2DM患者心脏前后负荷，减少心肌耗氧，发挥心功能保护作用;（3）可通过改善心脏纤维化、增厚冠状动脉内膜、抑制心脏巨噬细胞浸润及心室重构，发挥心脏保护作用;（4）可增加尿酸排泄，减轻AMI合并T2DM患者体质量[10-13]。徐娟等[14]学者将二甲双胍及达格列净联合应用于新诊断成人T2DM患者发现，患者血糖及血脂均得到明显改善。但尚未见二甲双胍及达格列净联合在AMI合并T2DM患者中研究报道，故本研究对此展开讨论分析，发现治疗后研究组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、FINS、BMI低于对照组（P<0.05），提示在二甲双胍治疗基础上加用达格列净，有助于降低AMI合并T2DM患者血糖水平。加以达格列净治疗效果不受胰岛素抵抗程度及胰岛β细胞功能影响，也不会因长时间应用而出现疗效降低情况，患者及家属接受程度高。

ADP是由脂肪细胞分泌合成的内源性生物活性多肽，属于胰岛素增敏激素，可调节机体对胰岛素敏感性、内皮细胞功能、炎性反应及脂质代谢，在冠心病及糖尿病发生发展中起着重要作用[15]。代成刚等[16]学者指出，ADP在肥胖T2DM患者呈异常表达，经治疗后好转。vaspin是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，已知研究表明，T2DM患者血清vaspin高于健康人群，且与BMI、HOMA-IR呈显著正相关，考虑原因与vaspin可调节白色脂肪组织基因表达发挥增强胰岛素敏感性作用有关[17-19]。本研究显示，治疗后研究组ADP、vaspin低于对照组（P<0.05），可见达格列净具有抑制vaspin、ADP产生的作用，这可能是其改善胰岛素抵抗、减轻体质量的主要治疗作用之一，但其具体机制尚未明确，有待日后进一步研究。

另有研究表明，T2DM患者的心血管疾病患病率较非糖尿病患者高2～4倍[20-21]。亦有学者指出，若AMI患者合并T2DM患者，则再次发生心肌梗死、心力衰竭甚至死亡概率会明显增加，预后普遍较差[22]。鉴于此，本研究对60例AMI合并T2DM患者进行为期1个月随访观察，发现研究组仅出现2例MACE，占比6.67%，该结果提示达格列净可降低AMI合并T2DM患者MACE发生率，分析原因可能与达格列净具有降糖、降压、心功能保护作用有关。同时本研究数据显示，研究组MACE发生率低于对照组，但组间比较并无明显差异，这可能与样本量少、统计方法、随访时间等因素有关，关于其远期效果有待临床扩大样本量，增加随访时间进行研究证实。

综上所述，达格列净应用于AMI合并T2DM患者，有助于控制血糖，减轻体质量指数，且安全性较高。

[参考文献]

[1] 赵鹏，王倩梅，王彦军，等.2型糖尿病合并冠脉病变患者中急性心肌梗死的发生与血清Adropin蛋白水平的相关性研究[J].临床急诊杂志，2019，20（4）：268-271，277.

[2] 葛均波，徐永健.內科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：236-242.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-67.

[4] 曹磊，宋新梅，冯克娜，等.利拉鲁肽干预对急性心肌梗死伴2型糖尿病患者心室重构及心功能的影响[J].中华内分泌代谢杂志，2019，35（2）：121-127.

[5] 易尚亨，孟文全.2型糖尿病合并急性心肌梗死患者心率减速力与变异性的相关性分析[J].检验医学与临床，2018，15（7）：930-933.

[6] 张加兴，李红利，曹洪义，等.和肽素对合并2型糖尿病的急性心肌梗死患者近期预后的评估价值分析[J].临床误诊误治，2019，32（1）：58-62.

[7] 丁林丽，邬巧霞.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征的临床疗效[J].中国妇幼保健，2018， 33（2）：439-440.

[8] 王科峰，柴林燕，张允东，等.DPP-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病患者血糖控制，氧化应激及炎症反应的影响[J].海南医学院学报，2018，24（4）：492-495，499.

[9] 李斐，曲震理.西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018，34（5）：518-520，527.

[10] 杨震，董健，张军涛，等.达格列净在2型糖尿病合并心功能不全患者中应用的临床评价分析[J].重庆医学，2019，48（16）：2861-2863.

[11] 田艳娟.桑枝颗粒联合达格列净片治疗2型糖尿病的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（1）：135-138.

[12] 王薇，张婷婷，贾冰，等.达格列净片对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，35（10）：946-949.

[13] 徐爱花，黄建胜，何银辉，等.达格列净片治疗2型糖尿病血糖控制不佳患者的疗效与低血糖风险观察[J].中华全科医学，2020，18（9）：1500-1503，1526.

[14] 徐娟，邱春娟，宫雯雯，等.达格列净联合二甲双胍对新诊断成人2型糖尿病患者的临床观察[J].临床药物治疗杂志，2019，17（7）：66-69.

[15] 陈伟.黄连温胆汤联合美托洛尔对2型糖尿病合并心律失常病人血清脂联素，肿瘤坏死因子-α水平及心率变异性的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019， 17（15）：2312-2315.

[16] 代成刚，陈广，杨俊杰，等.针刺联合西格列汀对肥胖2型糖尿病患者脂联素，adropin及irisin的影响[J].辽宁中医杂志，2019，46（10）：162-165.

[17] 孙明珠，李秀丽，权晓娟，等.2型糖尿病家族血清vaspin水平与瘦素、hs-CRP及炎症因子的相关性[J].山西医科大学学报，2018，49（6）：79-84.

[18] 杨琴，王学惠.2型糖尿病合并冠心病患者血vaspin IL-6水平与其心功能和胰岛素抵抗的相关性[J].安徽医学，2019，40（3）：5-8.

[19] 林仕忠，陈武，温玉玺，韩美兰，翁华妹.25-羟维生素D与非酒精性脂肪肝患者颈动脉斑块的相关性分析[J].中外医学研究，2020，18（18）：163-167.

[20] 李渊，徐桂冬，王熙，等.急性心肌梗死合并2型糖尿病患者直接經皮冠脉介入治疗术后的随访研究[J].南京医科大学学报（自然科学版），2018，38（4）：514-517.

[21] 王艳，袁艺，淡雪川.曲美他嗪对冠心病合并糖尿病患者心功能的影响[J].当代医学，2020，26（20）：50-52.

[22] 胡亚娟，杜艳华，罗运春，等.血小板/淋巴细胞比值对急性心肌梗死合并2型糖尿病患者住院期间的死亡预测价值[J].河北医药，2019，41（7）：994-997.

（收稿日期：2021-05-10）