贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗老年晚期结肠癌的疗效

阮婷彦 黄薇 陆守荣

结肠癌为常见恶性消化道肿瘤，且伴随着人们饮食习惯、生活环境等的改变，其发生率呈逐年升高趋势[1-2]。现代医学对结肠癌主要采取手术治疗，辅以放化疗措施[3]。然而，结肠癌在早期阶段较难发现，多数患者于诊时病情已发展为晚期，以化疗干预缓解患者的病情为主[4]。化疗治疗对机体造成不可避免的严重损伤，产生毒副反应[5]。文献报道分子靶向药物+化疗能够提高晚期结肠癌的治疗效果，延长患者的生存[6-7]。FOLFIRI方案为治晚期结肠癌患者的有效治疗手段，已被证实效果确切，但会产生较多的毒副反应，易产生耐药，最终影响患者的生存[8]。贝伐珠单抗属于分子靶向药物，有增效减毒抗肿瘤效果[9]。故在本研究中笔者观察贝伐珠单抗注射液联合FOLFIRI方案化疗对老年晚期结肠癌患者的疗效，并发现具有较理想的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月—2020年9月来无锡市人民医院治疗的晚期结肠癌患者82例，随机分为两组。对照组41例中男29例，女12例；年龄60～73岁，平均（67.33±7.03）岁；病理类型：腺癌33例，黏液腺癌8例；卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）[10]（75.93±8.85）分。观察组41例中男27例，女14例；年龄60～66岁，平均（61.51±7.17）岁；病理类型：腺癌31例，黏液腺癌10例；KPS评分（76.09±8.89）分。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《结直肠癌诊疗规范》（2010年）[11]中结肠癌相关诊断标准；年龄60～75岁；KPS评分＞60分，且生存期预测超过5个月；TNM分期为Ⅳ期；初次就诊者；签署知情同意书者。排除标准：伴心、肺、肝等脏器严重功能异常；有放/化疗史者；无法耐受而中断治疗；既往心肌梗死、高血压病史者；化疗禁忌证者。

1.3 方法

对照组：采取FOLFIRI方案；伊立替康注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20061276,规格：5 mL：100 mg）180 mg/m2，以0.9%氯化钠注射液500 mL滴注，d1；注射用亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391, 规格：0.1 g）400 mg/m2，以0.9%氯化钠注射液250 mL滴注，d1；氟尿嘧啶注射液（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593,规格：10 mL:0.25 g）400 mg/m2，静推，d1；之后予氟尿嘧啶静脉泵入，2 400 mg/m2。14 d为1个周期。观察组：于对照组的基础上以贝伐珠单抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，批准文号S20100024]，使用剂量为5 mg/kg，用0.9%氯化钠注射液500 mL滴注，2周为1个周期。两组均治疗8个周期。

1.4 观察指标

（1）近期疗效。实体瘤疗效标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版 评 定[12]。 完 全 缓 解（complete response，CR）：全部病灶消失，且持续≥4周；部分缓解（partial response，PR）：病灶长径总和减少大于30%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶未减少以及长径总和增大低于20%；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶长径总和增加20%以上或出现新病灶。总有效=CR+PR。（2）两组不良反应[13]。记录胃肠不适、脱发，并与化疗后第1天的晨起时段于患者空腹状态下抽血，进行血常规、肝肾功能等化验；按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级评估。Ⅰ级：无或轻微症状，且不需治疗；Ⅱ级：需较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的劳动性活动受限；Ⅲ级：严重或医学上有重要意义，但不立即危及生命，住院或延长住院时间；Ⅳ级：危及生命，急需治疗。（3）生活质量。根据生活质量核心量表（core quality of life scale，EORTC QLQ-C30）V3.0[14]评价症状领域、功能领域指标。症状领域有恶心与呕吐、疼痛、疲劳，得分越高生活质量越差。功能领域有躯体功能、情绪和社会功能、角色功能以及认知功能，分数越高生活质量越好。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率比较

观察组总有效率为34.15%，显著高于对照组的14.63%（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较

2.2 两组不良反应发生情况比较

观察组胃肠道反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）,其他不良反应发生率较对照组都降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较

2.3 两组生活质量评分比较

治疗后，两组症状领域指标评分都明显增加，功能领域指标评分都明显减少（P＜0.01），但两组相比观察组更优（P＜0.01），见表3。

表3 两组生活质量评分比较（分， ）

表3 两组生活质量评分比较（分， ）

组别 时间 恶心呕吐 疼痛 疲倦 躯体功能 情绪功能 角色功能 认知功能 社会功能对照组（n=41） 治疗前 2.00±0.30 2.10±0.26 2.18±0.28 55.03±6.30 49.77±5.91 28.41±3.90 46.73±5.33 22.40±3.01治疗后 2.91±0.34 2.95±0.36a 2.99±0.38 34.49±5.03 40.03±5.04 6.41±0.72 30.05±3.91 8.04±0.93 t值 7.703 5.941 5.653 10.009 9.033 14.990 12.331 9.003 P值 0.001 0.003 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000观察组（n=41） 治疗前 2.04±0.29 2.15±0.26 2.14±0.25 54.97±6.13 49.85±5.71 28.51±3.94 46.81±5.17 22.31±2.92治疗后 2.41±0.31 2.51±0.30 2.39±0.27 40.44±5.13 43.37±5.22 8.91±0.94 34.41±4.14 11.13±1.46 t值 5.577 3.995 4.403 5.668 6.447 9.831 8.994 13.044 P值 0.004 0.006 0.004 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗后组间值 - 4.198 3.547 3.990 4.136 4.909 7.331 6.521 5.313 P治疗后组间值 - 0.001 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 讨论

大多数结肠癌患者在确诊时已属中晚期，晚期结肠癌患者的5年生存率并不理想[15]。化疗是晚期癌症患者的常用治疗方案，在杀伤甚或杀灭肿瘤细胞、抑制恶性进展等方面的效果确切[16]。现阶段FOLFIRI为一线治疗晚期老年结肠癌患者的方案之一，其所用药物有伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙[17]。氟尿嘧啶能有效抑制胸苷酸合成酶，从而发挥了抗肿瘤的效应，然而其对肿瘤细胞缺乏特异性[18]。伊立替康为特异性DNA拓朴异构酶抑制剂，通过结合拓扑异构酶和DNA，从而抑制DNA重链，并引起DNA单链断裂，有效抑制DNA复制、转录，最终达到诱发肿瘤细胞死亡的效果[19]。亚叶酸钙为叶酸在人体内的活化形式，是一种抗叶酸拮抗剂过量的有效解毒剂[20]。文献报道了FOLFIRI能够阻止癌细胞的增殖、浸润，以及诱使癌细胞发生一定程度的调亡[21]。但以上化疗药物伴有特异性较差等缺陷，会对人体造成较严重的毒副损伤[21]。

肿瘤组织的生长主要依赖于新生血管所供给的氧气和营养物质。在遭受切断新生血管的情况下，肿瘤细胞因中断营养供给以致生长停滞，甚或引起细胞的萎缩、死亡等发生，临床抗血管生成药是结肠癌的治疗新措施之一[22]。贝伐珠单抗是抗肿瘤血管生成药，经特异性结合血管内皮生长因子以及抑制其生物活性，而血管内皮生长因子在新生血管的形成起到了关键作用，故贝伐珠单抗可继发性地对血管内皮细胞的增殖以及血管生成产生一定抑制效应，阻断肿瘤细胞供养，以减缓或阻止肿瘤生长[23-24]。同时贝伐珠单抗也可缩小肿瘤血管，降低肿瘤内压力，有助于化疗药物进入肿瘤内部，与化疗药物协同发挥灭杀瘤细胞的作用[25]。既往研究证实了贝伐珠单抗联合常规化疗（一线或二线），都能有效提升转移性结直肠癌的干预效果[26]。

本研究数据显示，治疗后，两组症状领域指标评分明显减少，功能领域指标评分明显提高，且观察组以上指标评分明显优于对照组。表明较单纯FOLFIRI方案化疗，加用贝伐珠单抗注射液治疗老年晚期结肠癌发挥了增效减毒的效果，有助于患者生活质量的提高。分析贝伐珠单抗对老年晚期结肠癌的疗效可能与如下有关：第一，贝伐珠单抗经特异性结合血管内皮细胞上的受体，抑制肿瘤血管生成，以切断肿瘤的血液和养分的供给，从而增加化疗的作用。第二，贝伐珠单抗可明显缩小肿瘤组织的血管，下调肿瘤的内压力，使化疗药物可更有效渗入肿瘤组织中，并可与化疗药物起到协同效应。文献报道了贝伐珠单抗除了能够有助于提高化疗的效果之外，也可减轻化疗所产生的毒副反应[27]。本组治疗结果显示，观察组的总有效率较对照组增加更显著；观察组的不良反应发生率均少于对照组；且胃肠道反应发生率明显少于对照组。分析题原因可能与贝伐珠单抗能够有效增强机体的免疫功能联系密切。

综上，贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗老年晚期结肠癌患者有增效减毒的效果，并可改善患者的生活质量，是一种晚期结肠癌患者的有效治疗方法。鉴于本组研究所纳入的病例数少以及未进行远期疗效随访观察等因素，故以上研究结果仍需大样本和多中心的临床研究加以验证。