贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨治疗晚期结直肠癌的临床疗效分析

张利东，吴涛，杨宋娟

普宁市人民医院内九科，广东普宁 515300

结直肠癌（colorcectal cancer，CRC）是全球范围内较为常见的恶性肿瘤之一。 CRC 的发生分为初始、启动和进展3 个阶段。 致癌物质对结直肠上皮细胞DNA 造成损伤，继而引发一系列组织细胞的修复过程[1-2]。 细胞DNA 损伤未能及时得到修复，诱导细胞扩增繁殖；此后基因突变或表观改变导致新的细胞克隆扩增形成，最终演变为CRC[3]。 目前关于晚期结直肠癌主要以全身治疗为主，治疗药物以氟尿嘧啶类药物为主，可有效抑制肿瘤生长、增殖，延长患者生存时间。 除此之外，还有伊立替康、卡培他滨、亚叶酸钙等[4-5]。 贝伐珠单抗属于一类抗血管生成靶向治疗药物，其抗肿瘤活性较强，现已广泛应用于非小细胞肺癌、 乳腺癌及结直肠癌等恶性肿瘤的治疗当中[6-7]。 该研究以2019 年1 月—2020 年1月收治的60例晚期结直肠患者为研究对象展开探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院收治的晚期结直肠患者60例作为研究对象，通过掷骰子法分为对照组和研究组。 其中，研究组患者28例，年龄45～62 岁，平均（51.87±7.76）岁；体质量60～72 kg，平均（66.82±5.13）kg。 对照组患者32例，年龄46～63 岁，平均（52.03±8.47）岁；体质量61～70 kg，平均（65.98±3.12）kg。两组患者的性别、年龄、体质量等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知晓该研究方案且签署同意书， 该方案通过该院医学伦理委员会的批准。

纳入标准：①经细胞学或病理学确诊为结直肠癌，分期为Ⅲ～Ⅳ期， 分期标准参考2017 年第八版美国癌症联合委员会癌症分期标准；②既往无放化疗治疗史，存在至少一个客观可测量的病灶；③预计生存期≥3 个月，KPS 评分不低于70 分；④患者均自愿签署知情同意书，依从性良好。

排除标准：①存在心、肝及肾功能异常者；②ECOG体能状况评分≥2 分者；③临床资料不全者；④存在研究药物相关禁忌证者。

1.2 方法

对照组采用奥沙利铂（注册证号H20070030；规格：50 mg）静脉滴注治疗，135 mg/m2，第1 天加服1 000 mg/m2卡培他滨（国药准字H20073023；规格：0.5 g），2 次/d，治疗2 周后停药1 周。 研究组在此基础上联合7.5 mg/kg贝伐单抗（注册证号S20100069；规格：100 mg,4 mL）静脉滴注治疗， 于第1 天给药。 两组患者均治疗2 个疗程，1 个疗程21 d，密切关注患者病情发展。

1.3 观察指标

①应用实体瘤疗效评价标准（RECIST）作为评估标准，完全缓解（CR）、 部分缓解（PR）、稳定（SD）、 进展（PD）。 客观缓解率（ORR）：ORR=（CR例数＋PR例数）/总例数×100.00%。 均完善肿瘤基线CT 检查，疗程结束后再行同样的影像学检查。

②对所有患者进行为期2 年的跟踪跟随， 统计生存率和不良反应发生情况。

③应用ST-360 型全自动酶免仪（上海科华实验仪器有限公司），通过ELISA 法统一检测所有患者血清样本中CEA、CA199、CA125 水平，所有操作均严格遵照试剂盒说明书执行。

④采用Karnofsk 评分法对患者的功能状态进行评估，共100 分，分值越高，表明健康状况越好。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料采用频数和百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组治疗有效率为85.71%（24/28） 显著高于对照组56.25%（18/32），差异有统计学意义（χ2=6.173，P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者临床有效率比较[n(%)]

2.2 两组患者短期生存率比较

研究组患者的1 年和2 年生存率分别为92.86%、75.00%均显著高于对照组71.88%、50.00%， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者短期生存率比较[n(%)]

2.3 两组患者血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏评分比较

治疗前，两组患者血清CEA、CA199、CA125 及KPS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CEA、CA199、CA125 水平均显著下降，KPS 评分提高，研究组的变化幅度均明显大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3

表3 两组患者治疗前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏评分对比（±s）

表3 两组患者治疗前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏评分对比（±s）

组别CA199（U/mL）治疗前 治疗后CA125（ng/mL）治疗前 治疗后研究组（n=28）对照组（n=32）t 值P 值118.73±26.87 114.25±24.53 0.675 0.502 55.12±18.21 81.73±17.72 5.729＜0.001 82.13±17.76 81.84±18.33 0.061 0.952 38.76±12.13 60.07±19.22 5.050＜0.001

续表3

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组患者治疗过程中均出现了不同程度的不良反应，以上不良反应经对症治疗后均得到缓解，无一例患者因化疗反应不耐受而中断治疗。 两组患者的各类药物相关不良反应发生率数据差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

近年来， 结直肠癌已成为全球发病率第3 高的恶性肿瘤，且呈现逐年增长趋势。 据2019 年WHO 公布的统计资料显示，2018 年， 全球结直肠癌新发病例约184.9 万人次，在男女性人群中发病率分别已位居第3、第2 位，病死人数约达88.1 万例[8-10]。 随着医疗水平的不断提升， 以及结直肠癌的早期诊断准确率的不断提高，大部分患者可在早期通过根治性手术获得痊愈，但仍有部分在病情确诊时已伴有远处转移或术后复发，失去手术治疗机会。 针对无法手术治疗的晚期结直肠癌患者， 主要通过综合治疗和个体化治疗来延长其生存时间，提高其生存质量。

奥沙利铂是一类铂类化疗药物， 可抑制癌细胞DNA 的复制，阻断DNA 的转录过程，同时可破坏癌细胞膜上的结构，以此来达到抗肿瘤治疗的临床效果，其光谱抗癌效用较强[11]。 但奥沙利铂单药治疗晚期结直肠癌的疗效不佳，因而常与5-Fu、卡培他滨等化疗药物联合应用以提升药物疗效。 卡培他滨是一种新型的口服制剂，也属于5-Fu 类药物，体内可选择性地在肿瘤组织中转变为带有细胞毒性的5-Fu，进而降低5-Fu 对人体正常细胞的损害[12-13]。 随着医学研究的深入，靶向药物（西妥昔单抗、贝伐单抗）联合化疗逐渐应用于治疗晚期转移性结直肠癌，其已被证实临床疗效较好。 贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A 单克隆抗体，可结合VEGFA 对血管内皮细胞的增殖、迁移和分化起到直接的抑制作用，减少VEGF 依赖性肿瘤血管的形成，促进肿瘤血管正常化，加快肿瘤细胞和内皮细胞凋亡，进而起到抑制新生血管的生成，降低血管通透性[14-16]。 此外，贝伐珠单抗还可与化疗药物协同发挥作用。 该文研究结果显示，研究组治疗有效率为85.71%（24/28）显著高于对照组56.25%（18/32）（P＜0.05）； 研究组患者的1 年和2 年生存率分别为92.86%、75.00% 均显著高于对照组71.88%、50.00%；治疗后，两组患者血清CEA、CA199、CA125 水平均显著下降，KPS 评分提高，研究组的变化幅度均明显大于对照组（P＜0.05）；两组患者的各类药物相关不良反应发生率数据差异无统计学意义(P>0.05)。分析其原因可能在于一方面贝伐珠单抗可抑制VEGF表达， 进而有效减少了VEGF 与血管内皮上受体的结合率，以此来实现抑制肿瘤新生血管形成的作用，使得肿瘤细胞的给养被切断，有效提高化疗效果，降低血清内肿瘤标记物的表达水平；另一方面，贝伐珠单抗可缩小肿瘤血管，降低肿瘤内压力，可促进化疗药物的吸收效果，与化疗药物协同发挥最大治疗效果，进而起到延长患者生存时间的治疗效果[17]。 学者黄志荣等[18]研究结果显示， 采用贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨治疗的研究组晚期结直肠癌患者的治疗有效率为64.29%显著高于奥沙利铂联合卡培他滨治疗的对照组的30.95%，肿瘤标志物表达水平显著低于对照组，且两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，与该文结论基本一致。

综上所述， 贝伐单抗联合奥沙利铂和卡培他滨治疗晚期结直肠癌的临床疗效显著， 可有效提高患者的生存率，调节肿瘤标志物表达水平，调高KPS 评分，且不会显著增加药物不良反应，安全性较好。