康肺合剂联合培美曲塞、顺铂化疗对晚期肺腺癌患者CEA、CA199、CYFRA21-1 的影响

牛春茂，张金岭

1.山东医学高等专科学校附属医院（临沂市老年病医院）消化内科，山东临沂 276000；2.临沂市人民医院肿瘤科，山东临沂 276000

肺癌是所有恶性肿瘤中发生率和病死率较高的疾病，其中肺腺癌是非小细胞肺癌中最为常见的一种，该疾病好发于女性，但是发病机制至今尚未明确[1]。 多种临床资料显示，该疾病的危险因素主要有慢性肺疾病、职业接触、环境污染、长时间吸烟等[2]。 该疾病发病初期无特殊症状，仅会出现胸闷、低热、咳嗽等基础症状，一般不会引起患者重视。 随着病情的发展和时间的延长，患者感觉身体不适感明显加重， 但被确诊时多数患者已发展至中晚期。 晚期患者通常不适用手术治疗，最佳治疗手段以化疗为主， 能够在一定程度上延长患者生存时间[3]。 常用化疗方案主要有长春瑞滨/顺铂、紫杉醇/顺铂、多西他赛/顺铂、吉西他滨/顺铂，多项临床研究结果显示，肺腺癌应用培美曲赛/顺铂方案效果显著[4]。 但是化疗易引起肿瘤耐药，增加复发和转移风险。 化疗的有效率较低，一般在30%～40%左右，因此有效提升化疗效果是现阶段临床研究的重点[5]。 化疗联合中药治疗是目前最有希望的治疗方案，而康肺合剂就是其中一种。基于此，该次方便选择2020 年1—12 月在该院进行治疗的40例晚期肺腺癌患者为研究对象，对晚期肺腺癌患者应用康肺合剂联合培美曲塞、 顺铂化疗的疗效以及对CEA、CA199、CYFRA21-1 的影响进行分析。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该次研究方便选择在该院进行治疗的40例晚期肺腺癌患者为研究对象，按照随机表法分成两组，其中开展培美曲塞、 顺铂化疗的20例患者属于对照组，在对照组基础上联合康肺合剂治疗的20例患者属于研究组。 研究组男9例，女11例；年龄53～69 岁，平均（61.36±4.65）岁；病程6～9 个月，平均（7.25±0.69）个月。对照组男8例、女12例；年龄54～70 岁，平均（62.47±4.28）岁；病程6～8 个月，平均（6.94±0.54）个月。 两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：属于晚期肺腺癌，且无法开展根治手术治疗； 年龄为20～75 岁； 预计生存时间超过3 个月；ECOG 评分＜1 分； 肿瘤病灶经MRI 或者CT 测量直径10 mm；未出现脑转移；患者均自愿进行研究，且签订知情同意书，并获得医院伦理委员会批准。

排除标准： 妊娠哺乳期女性； 不可测量的病灶患者，如骨转移、弥漫性肝侵犯、腹膜癌性病变、腹水、胸水等；合并其他恶性肿瘤患者；合并主要器官功能衰竭或者严重器质性病变患者； 无法控制感染疾病或者内科疾病患者；对该次研究所用药物不耐受患者；中途退出患者。

1.2 方法

对照组：培美曲塞（国药准字H20080624）500 mg/m2，并加入0.9%氯化钠溶液（国药准字H20103632）100 mL，用药方式为静脉滴注，滴注时间需在30 min 以上，第1天应用；顺铂（国药准字H20023460）75 mg/m2，用药方式为静脉滴注，1 次/d， 第1～3 天使用。 21 d 为1 个周期，持续治疗2 个周期。 化疗期间为改善血液毒性和预防过敏，予以患者地塞米松（国药准字H44024618）、苯海拉明（国药准字H42021982）、叶酸（国药准字H32023302）、维生素B12（国药准字H13023422）。

研究组：化疗方式、改善血液毒性和预防过敏同对照组，在此基础上联合康肺合剂，药方成分主要有太子参15 g、人参15 g、北沙参15 g、女贞子20 g、白术15 g、黄芪20 g、麦冬15 g、绞股蓝15 g、龙葵30 g、白花蛇舌草30 g、半枝莲30 g、夏枯草15 g、鱼腥草15 g、桑白皮15 g、浙贝母20 g、莪术12 g。 以上药物使用500 mL 冷水浸泡30 min， 文火慢煎20～30 min， 获得200～250 mL 药汁,每天分早晚服用，用药后卧床休息30～60 min。 患者持续治疗至化疗结束。

1.3 观察指标

疗效评价：结合RESIST 实体瘤疗效评价标准[6]对治疗效果进行评价,病灶增加超过20%为进展(PD)；病灶增大未达20%，或者缩小未达30%为稳定(SD)；病灶缩小超过30%， 并能够保持1 个月以上为部分缓解(PR)； 病灶消失， 并能够维持1 个月以上为完全缓解(CR)。 SD+PR+CR=疾病控制(DCR)，客观有效(ORR)=PR+CR。 治疗前后采集患者5 mL 空腹静脉血， 静置60 min 后以3 000 r/min 的转速离心处理15 min， 获得上层血清检测糖类抗原199(CA199)、细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原(CEA)。 治疗前后检测免疫球蛋白水平，包括IgM、IgG、IgA。 治疗前后检测炎性因子水平，包括白介素-6(IL-6)、C 反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。 记录患者骨髓抑制、贫血、消化道反应、白细胞减少、肝功能损害的发生详情。

1.4 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用（±s）表示，组间差异比较进行t 检验；计数资料采用频数和百分比（%）表示，组间差异比较进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率对比

研究组的ORR 70.0%、DCR 90.0%均显著高于对照组的ORR 35.0%、DCR 60.0%， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者治疗有效率对比

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物对比

治疗后， 两组CA199、CYFRA21-1、CEA 水平均较治疗前降低， 差异有统计学意义（P＜0.05）， 且研究组CA199、CYFRA21-1、CEA 水平低于同期对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物对比（±s）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别CA199(U/mL)治疗前 治疗后CYFRA21-1(ng/mL)治疗前 治疗后CEA(ng/mL)治疗前 治疗后研究组（n=20）对照组（n=20）t 值P 值74.26±9.57 74.51±9.44 0.083 0.934(32.03±4.55)*(46.12±7.81)*6.971＜0.001 4.50±1.31 4.47±1.29 0.073 0.942(1.69±0.41)*(2.58±0.60)*5.477＜0.001 12.35±3.47 12.07±3.52 0.253 0.801(5.36±1.19)*(7.17±1.08)*5.037＜0.001

2.3 两组患者治疗前后炎性指标对比

治疗后， 两组IL-6、CRP、TNF-α 水平均较治疗前降低， 差异有统计学意义（P＜0.05）， 且研究组IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性指标对比（±s）

表3 两组患者治疗前后炎性指标对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别IL-6（ng/L）治疗前 治疗后CRP(mg/L)治疗前 治疗后TNF-α(μg/L)治疗前 治疗后研究组（n=20）对照组（n=20）t 值P 值120.14±14.25 119.25±15.68 0.188 0.852(39.84±3.54)*(60.14±5.57)*13.756＜0.001 43.19±5.01 44.41±4.55 0.806 0.425(14.56±2.24)*(16.69±2.22)*3.020 0.005 4.21±0.39 4.36±0.45 1.127 0.267(1.45±0.11)*(2.16±0.13)*18.646＜0.001

2.4 两组患者治疗前后免疫球蛋白对比

治疗后， 两组IgM、IgG、IgA 水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且研究组IgM、IgG、IgA 水平高于同期对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫球蛋白对比[（±s），g/L]

表4 两组患者治疗前后免疫球蛋白对比[（±s），g/L]

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别IgM治疗前 治疗后IgG治疗前 治疗后IgA治疗前 治疗后研究组（n=20）对照组（n=20）t 值P 值1.28±0.17 1.31±0.19 0.526 0.602(2.92±0.28)*(1.98±0.36)*9.217＜0.001 8.79±0.75 8.65±0.71 0.606 0.548(16.98±2.31)*(13.01±0.19)*7.660＜0.001 0.88±0.14 0.89±0.16 0.210 0.835(2.41±0.22)*(1.68±0.32)*8.407＜0.001

2.5 两组患者不良反应对比

两组骨髓抑制、贫血、消化道反应、白细胞减少、肝功能损害的发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组患者不良反应对比[n(%)]

3 讨论

近几年肺癌患病比例明显攀升， 其中占比最高的为非小细胞肺癌，大致为80%左右，肺腺癌属于非小细胞肺癌中的一种病理亚型， 与鳞状细胞肺癌有较大差异，其主要起病于支气管黏膜上皮[6-7]。 患病初始阶段患者无显著表现，大部分患者确诊时已发展至中晚期，而晚期患者丧失最佳手术时机， 为延长生存时间需开展化疗。 目前临床针对恶性肿瘤常用铂类药物，其中顺铂应用率较高，其效果与卡铂相同，属于非特异性药物，能够与DNA 交联对其复制进行抑制，进而有效阻止癌细胞增殖，然而单独应用该药效果欠佳，临床常进行联合治疗，以延缓病情的进一步发展[8]。 培美曲塞属于抗叶酸制剂，该药物具有吡咯嘧啶基团，主要是对细胞中正常代谢的叶酸进行破坏， 对细胞复制和生长进行抑制[9]。 相关研究显示，该药物能够对甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶、二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶的相关活性进行有效抑制，进而阻止叶酸的合成，产生多靶点抗叶酸功效，以阻止癌细胞的代谢与合成[10]。 另有研究证实，该药物能够体外抑制NCI-H2052 和MSTO-211H 间皮瘤细胞的生长发育， 此外，MSTO-211H 间皮瘤细胞研究发现，顺铂联合培美曲塞具备协同作用[11]。 基于两种药物联合应用的多重优点， 临床中针对晚期肺腺癌常用顺铂联合培美曲塞进行化疗。

多项临床研究发现， 顺铂与培美曲塞联合化疗有效率不高， 需要结合其他药物抑制癌细胞的转移和增殖，中药结合化疗成效显著[12]。 因此该次研究选择顺铂、培美曲塞化疗联合康肺合剂用于晚期肺腺癌患者，结果显示， 研究组的ORR 70.0%、DCR 90.00%均显著高于对照组的ORR 35.0%、DCR 60.0%（P＜0.05）。 可见化疗联合中药治疗的疗效显著， 能够有效延缓肿瘤的生长和增殖。 肺癌在中医学角度上属于 “癥积”“劳瘵”“喘咳” 范畴，主要是气滞、血瘀、痰凝，热毒久而成癥，以气阴两虚、痰毒瘀滞两种类型最为常见[13]。 发病机制则是内积邪毒，痰气互结，气机受阻，痰毒郁结成块，此外肺部娇弱，邪实正虚，伤阴耗气[14]。 疾病进展至晚期常见气阴两虚，而化疗损伤正气，减弱抵抗功能，邪去正虚。 而在化疗的基础上应用康肺合剂， 可扶正祛邪、 清热解毒。 药方中的太子参具备益气生津、健脾润肺作用；人参有补脾益肺、滋补元气之功；北沙参存在养阴清肺作用；女贞子有滋补肝肾功效；白术有燥湿利水、益气健脾作用；黄芪可固表益气、补气养血、排毒利尿；麦冬可润肺止咳、滋阴生津，以上诸药大剂量联合使用可益气养阴、祛邪扶正。 绞股蓝可清热解毒、益气化痰；龙葵可清热解毒、活血消肿；白花蛇舌草可清热解毒；半枝莲能化瘀活血、清热解毒；夏枯草可散结消肿、清肝泻火；鱼腥草存在消痈排脓、清热解毒作用；桑白皮有泻肺平喘作用；浙贝母可清热化痰、止咳散结之功；莪术可消积止痛、活血化瘀，以上药物联合应用可清热解毒、活血化瘀、化痰软坚，此外可同时起到扶正祛邪功效。 该次研究显示， 治疗后研究组CA199、CYFRA21-1、CEA水平分别为（32.03±4.55）U/mL、（1.69±0.41）ng/mL、（5.36±1.19）ng/mL，低于同期对照组（46.12±7.81）U/mL、（2.58±0.60）ng/mL、（7.17±1.08）ng/mL（P＜0.05）。 治疗后研究组IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期对照组（P＜0.05）。 治疗后研究组IgM、IgG、IgA 水平分别为（2.92 ±0.28）、（16.98±2.31）、（2.41±0.22）g/L，高于同期对照组（1.98±0.36）、（13.01±0.19）、（1.68±0.32）g/L（P＜0.05）。可见在化疗基础上联合康肺合剂， 能够降低患者肿瘤标志物水平，缓解炎性反应，同时还有助于提升免疫能力。 陈艳等[15]将88例肺腺癌患者随机分为两组，对照组给予单纯化疗，观察组给予化疗加中药制剂康莱特治疗，结果显示，治疗后观察组CEA（29.88±7.07）μg/L 显著低于对照组（40.36±11.26）μg/L，IgM（1.52±0.30）g/L 显著高于对照组（1.30±0.21）g/L，与该研究结果一致。 现代药理学研究显示，人参辅助治疗癌症，可提升机体免疫力，抵抗癌细胞，抑制癌细胞增殖，延缓其扩大和生长，此外还有助于缓解化疗药物对白血球的影响； 北沙参可增加T 细胞比值和淋巴细胞转化率， 增加抗体存于体内时间，提升免疫能力和正气；女贞子可提高T 淋巴细胞作用，影响细胞免疫功能，还具有抗炎、抗癌、抗突变、抗癌作用；白术能调节胃肠系统、抑制癌细胞；黄芪中的黄酮类、皂苷类、多糖调节免疫，加强自由基清除能力，并起到抗肿瘤作用；麦冬可提升免疫功能；绞股蓝有提升免疫功能、抗肿瘤作用；龙葵能人体调节免疫，起到抗炎作用；白花蛇舌草有抗肿瘤和抗菌消炎功效；半枝莲抗癌、抑菌、调节免疫功效；夏枯草有抗炎作用；鱼腥草有镇痛、抗病毒、抗菌作用；浙贝母有镇痛、镇咳、镇静作用；莪术能抗菌、抗肿瘤。 以上药物的药理学显示，康肺合剂有调节免疫、抗炎、抗肿瘤作用[16-19]。 该研究结果还显示，两组骨髓抑制、贫血、消化道反应、白细胞减少、肝功能损害的发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。 说明在培美曲塞、顺铂化疗方案的基础上联合康肺合剂在提升化疗疗效的同时并没有明显增加化疗相关毒副作用。

综上所述，康肺合剂联合培美曲塞、顺铂化疗治疗晚期肺腺癌患者的效果较好，同时还能够降低血清肿瘤标志物、炎症因子水平，改善免疫功能，其安全性较高。