血栓弹力图指导抗血小板治疗对缺血性脑卒中二级预防效果影响的研究

刘华钊 钟建新 陈克强 郑红丽 温清艳

CIS 发病率高,可损伤患者的神经功能,甚至威胁生命安全,是临床常见的神经系统疾病［1］。虽然,随着静脉溶栓及动脉取栓的应用,CIS 患者的临床预后可得到一定的改善,但因以上两种治疗方案对于治疗时间窗均有着严格的要求,故药物保守治疗仍为本病最主要的治疗方法［2］。目前,抗血小板治疗为CIS 药物保守治疗的基础,对于改善患者预后有着重要的作用,但近年来临床观察同样显示,在接受抗血小板治疗过程中,部分患者可发生药物抵抗,从而影响药物治疗效果［3］。本研究为提高CIS 抗血小板药物的治疗效果,以TEG 对抗血小板药物治疗进行指导,结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2017 年6 月～2018 年5 月于本院就诊的86 例CIS 患者,随机分为TEG 组与常规组,每组43 例。常规组中男25 例,女18 例；年龄52～75 岁,平均年龄(63.15±6.11)岁；发病时间2～8 d,平均发病时间(5.23±1.57)d；基底节区梗死者28 例,脑叶梗死者11 例,小脑梗死者4 例。TEG 组中男23 例,女20 例；年龄53～73 岁,平均年龄(63.26±5.95)岁；发病时间2～9 d,平均发病时间(5.39±1.61)d；基底节区梗死者30 例,脑叶梗死者10 例,小脑梗死者3 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合CIS 的临床诊断标准,并经影像学检查证实存在梗死病灶［4］。②颈动脉彩超检查明确存在颈动脉粥样硬化。③年龄45～80 岁。④首次发作CIS,且发病时间＜2 周。⑤本人或授权委托人签署本研究知情同意书。

1.3 排除标准 ①存在缺血性脑卒中及脑出血病史者。②因心源性栓塞、血管痉挛、动脉瘤、烟雾病等非动脉粥样硬化原因所致CIS 者。③存在其他颅内疾病者。④对本研究所应用药物过敏者。⑤存在先天性疾病、恶性肿瘤或自身免疫性疾病者。⑥既往行颈内动脉内膜剥脱术或支架治疗者。⑦存在肝肾功能不全者。⑧存在嗜酒史或药物滥用史者。

1.4 方法 本研究治疗方案均参照《急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识2018》制定。所有患者入组后药物治疗方案包括：依达拉奉注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml,2 次/d,静脉滴注；阿托伐他汀钙片20 mg/次,1 次/d,口服。在此基础上,常规组同时给予阿司匹林肠溶片100 mg/次,1 次/d,口服。TEG 组接受TEG 指导下抗血小板治疗,患者入组后给予阿司匹林肠溶片口服；治疗7 d 后,根据患者TEG 及CYP2C19 基因型结果,调整抗血小板治疗药物方案。如患者存在阿司匹林抵抗者,停用阿司匹林肠溶片,给予硫酸氢氯吡格雷片75 mg/次,1 次/d,口服；如患者存在氯吡格雷抵抗,且CYP2C19 基因型非快代谢者,给予阿司匹林肠溶片100 mg/次,1 次/d,及硫酸氢氯吡格雷片75 mg/次,1 次/d 口服；如果患者存在氯吡格雷抵抗,且CYP2C19 基因型快代谢者,停用阿司匹林肠溶片,给予硫酸氢氯吡格雷片75 mg/次,1 次/d,口服。两组治疗均为14 d。

1.5 观察指标及判定标准 分别于患者入组治疗前、治疗7 d 及治疗14 d 后,抽取患者空腹静脉血,行血常规及TEG 检查,测定PLT、AA%及ADP%,以AA%＜50%认定为阿司匹林抵抗,以ADP%＜30%认定为氯吡格雷抵抗。对比两组治疗7 d 后血小板抵抗发生率,分析两组治疗过程中PLT、AA%及ADP%变化情况。并于患者治疗7 d 后,抽取空腹静脉血,行CYP2C19 基因型检查,以CYP2C19*1/*1 型为快代谢,以CYP2C19*1/*2 型及CYP2C19*1/*3 型为中快代谢,以CYP2C19*2/*2 型、CYP2C19*2/*3 型及CYP2C19*3/*3 型为慢代谢,分析治疗7 d 时CYP2C19基因型代谢程度与ADP%水平的相关性。

1.6 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,正态计量资料采用t 检验,非正态计量资料采用F 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关因素分析采用Pearson 相关性分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组抗血小板药物抵抗发生率比较 治疗7 d 后,两组阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组抗血小板药物抵抗发生率比较［n(%)］

2.2 两组PLT 水平变化比较 治疗前、治疗7 d后、治疗14 d 后,两组PLT 水平均呈降低趋势,差异有统计学意义(P＜0.05),治疗14 d 后,TEG 组PLT水平(228.28±17.16)×109/L 低于常规组的(237.31±18.52)×109/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组AA%水平变化比较 治疗前、治疗7 d 后、治疗14 d 后,常规组AA%水平呈降低趋势,TEG 组AA%水平呈先降低后升高趋势,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗14 d 后,TEG 组AA%水平高于常规组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.4 两组ADP%水平变化比较 治疗前、治疗7 d 后、治疗14 d 后,常规组ADP%水平呈降低趋势,TEG 组ADP%水平呈先降低后升高趋势,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗14 d 后,TEG 组ADP%水平高于常规组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表2 两组PLT 水平变化比较(,×109/L)

表2 两组PLT 水平变化比较(,×109/L)

注：与常规组治疗14 d 后比较,aP＜0.05；组内治疗前后比较,P＜0.05

表3 两组AA%水平变化比较(,%)

表3 两组AA%水平变化比较(,%)

注：与常规组治疗14 d 后比较,aP＜0.05；组内治疗前后比较,P＜0.05

表4 两组ADP%水平变化比较(,%)

表4 两组ADP%水平变化比较(,%)

注：与常规组治疗14 d 后比较,aP＜0.05；组内治疗前后比较,P＜0.05

2.5 CYP2C19基因型与ADP%水平的相关性分析 经Pearson 相关性分析显示,CYP2C19 基因型代谢程度与ADP%水平呈正相关(r=0.692,P＜0.05)。见表5。

表5 CYP2C19 基因型与ADP%水平的相关性(,%)

表5 CYP2C19 基因型与ADP%水平的相关性(,%)

3 讨论

CIS 的临床发病率呈上升趋势,但对于本病的发病机制仍未完全明确,临床研究显示,PLT 活化、凝血及纤溶系统功能障碍均贯穿于CIS 的发病过程中,为评估CIS 病情及预后的重要指标［5］,常用于指导抗血小板治疗,但这些指标可因多种因素而影响检查结果的准确性［6］。故本研究为可更为准确的指导抗血小板治疗方案,将TEG 应用于其中,以期可达到更为理想的治疗效果。

TEG 是新型的凝血功能检测方法,可通过检测血凝块形成时间、从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角及凝血反应时间等多项指标,动态、全面的了解血小板功能、凝血因子活性及纤溶过程,准确评估体内的凝血状态,同时不受肝素等药物的影响,可检测出常规凝血检测中无法分析的凝血功能异常,有着较为理想的应用价值［7-10］。

本研究结果显示,治疗7 d 后,两组阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。同时因近年来临床观察显示,在阿司匹林抵抗过程中,花生四烯酸代谢可受到显著的抑制,故常以AA%作为评价阿司匹林抵抗的重要指标；而在氯吡格雷抵抗过程中,ADP 的释放易受到明显影响,故常将ADP%作为评价氯吡格雷抵抗的重要指标［11-14］。故本研究在选取PLT 作为观察指标的同时,进一步对AA%及ADP%进行检测,以此对患者的抗血小板药物应用情况进行评估,并以此为指导,调整抗血小板药物治疗方案,以达到更为理想的治疗效果。结果显示,接受TEG 指导下抗血小板治疗的TEG 组,不仅可有的改善PLT 计数水平,同时也可有效的改善血小板药物抵抗情况。

此外,本研究显示,经Pearson 相关性分析显示,CYP2C19 基因型代谢程度与ADP%水平呈正相关(r=0.692,P＜0.05)。提示随着CYP2C19 基因型代谢程度的降低,患者体内ADP%水平也随之降低,故对于此类患者在应用氯吡格雷药物治疗时,可注意增加或应用联合药物治疗方案,以提高抗血小板治疗效果。

综上所述,在TEG 指导下进行抗血小板药物治疗,不仅可有效的改善血小板药物抵抗,同时也可显著提高抗血小板治疗效果。