2020年世界卫生组织全球结核病报告要点解读

高静韬，刘宇红

(首都医科大学附属北京胸科医院，北京市结核病胸部肿瘤研究所临床中心，北京 101149)

2020年10月中旬，WHO例行发布了年度全球结核病报告。与以往结核病年度报告相比，《2020年全球结核病报告》[1]从章节设置到内容涵盖均发生较大变化，报告更加凸显目标导向及工作推进的可度量性，开篇就提出联合国可持续发展目标(sustainable development goals,SDGs)、结核病控制目标、WHO终止结核病策略2020年三大里程碑目标及联合国大会结核病防治问题高级别会议提出的全球结核病控制(2018-2022)五年目标实现情况(表1)。同时报告单辟章节评述全球性爆发的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情对结核病防控的影响并提出应对举措。此外，报告之变化还表现在“新”，各章节均增加了新内容，如：在“结核病负担”章节增加了异烟肼耐药结核病的疫情负担及如何将耐药监测工作常态化；在“结核病诊断和治疗” 章节，增加了儿童和青少年结核病负担和诊疗数据的收集与报告、社区在结核病患者登记和治疗支持方面的贡献、关于加强国家卫生信息系统数据收集、分析和使用的指导策略和工具推荐；在“结核病研发和创新”章节增加了关于开展COVID-19和结核病的研究、数字化手段及工具在结核病服务提供方面的研究及新疫苗研发路线图等内容。

1 COVID-19对全球结核病防控的影响

2019年底突如其来的新型冠状病毒肺炎疫情在全球肆虐。 2020年2月“新型冠状病毒肺炎”命名为“COVID-19”， 3月WHO总干事谭德赛博士宣布，COVID-19疫情具有全球大流行特征。他在2020全球结核病报告前言中指出，COVID-19大流行造成的服务中断导致结核病防治工作遭遇挫折，对结核病防控带来巨大负面影响，许多国家将人力、财力和其他资源从结核病转移到应对COVID-19上，结核病的数据收集和报告也受到显著影响。根据数据模型研究显示，2020年第一季度全球结核病高负担国家登记报告的结核病患者数较2019年同期下降50%，因此可能导致全球结核病死亡例数增加40万。全球范围为期3个月的严格管控和旷日持久的恢复可能会导致2020-2025年新增630万例结核病患者。COVID-19有可能逆转近年在降低全球结核病负担方面取得的进展，但他同时强调，虽然COVID-19使全球终止结核病目标实现进程上遭遇危险，但这不能成为推迟目标实现的借口，相反，要利用COVID-19带来全球公共卫生新一轮建设的契机和抗击COVID-19激发的动力，矢志不渝地迈向“一个没有结核的世界”之愿景。WHO全球结核病规划司司长Tereza Kasaeva博士指出要最大限度减少COVID-19大流行对结核病的影响并回到“奔向实现联合国大会结核病防治问题高级别会议设定的目标”的轨道。结核病高负担国家需要在疫情实施严格管控期间立即采取措施确保结核病诊断、治疗和预防服务的连续性。在疫情常态化防控阶段，积极开展大量追赶工作，包括患者发现、追踪、治疗和预防等工作。他强调“面对这一大流行病，每个国家、每个伙伴和每个社区需携手努力，确保结核病和COVID-19基本服务的可及。”根据WHO的指导，各国已采取包括加强感染控制等相关措施以减轻COVID-19对结核病基本服务的影响。目前已有包括21个结核病高负担国家在内的108个国家加大了数字化手段的运用，以提供远程咨询和支持。同时为了降低访问医疗卫生机构的需求，许多国家正在鼓励患者居家治疗，并对患者进行远程诊疗，确保为结核病患者提供有质量保证的治疗、关爱及不间断的药物供应。

COVID-19对我国结核病患者发现、诊疗与管理工作亦带来显著影响[2]。一方面多数结核病定点医疗机构成为COVID-19诊疗的主战场，而减少或暂停接收肺结核患者，导致其不能及时就诊而致发现延误；同时，重点人群筛查措施暂停执行，也导致主动筛查发现的肺结核患者相应减少。另一方面，由于遵守社区网格化封闭管理、交通管制等疫情防控措施，肺结核患者就诊不便，亦导致其未能被及时发现。因此，2020年1-3月全国肺结核报告发病例数分别较2019年同期减少23.6%、38.5%和25.0%。

表1 SDG,终止结核病策略目标和联合国大会结核病防治问题高级别会议制定的全球结核病控制目标的内容及其实现进度 (以SDG实现期限2030年为终点)

2全球结核病疫情负担现状

2.1结核病发病情况 2019年，全球估算新发结核病患者996万例，其中成年男性554万例，成年女性322万例；0～14岁儿童119万例，较去年增长7万例，其中男性和女性分别为62.4万和57万。新发结核病患者中合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者占8.2%，主要集中于非洲区域，其中南非占比最高。从WHO各大区域而言，估算新发病例主要来自东南亚区域(44%)、非洲区域(25%)和西太平洋区域(18%)。新发患者数居前8位的国家分别是印度(264万)、印度尼西亚(84.5万)、中国(83.3万)、菲律宾(59.9万)、巴基斯坦(57.0万)、尼日利亚(44.0万)、孟加拉国(36.1万)和南非(36.0万)，这些国家估算新发结核病患者总数占2019年全球估算发病总数的66.7%，其中居前三位的印度、印度尼西亚和中国估算新发结核病患者总数占全球估算发病总数近一半。

2019年全球估算结核病发病率为130/10万。向WHO进行年报的198个国家/地区估算结核病发病率相差很大，其中54个国家估算结核病发病率低于10/10万，多集中于WHO美洲区域和欧洲区域及东地中海区域和西太平洋区域个别国家，这些国家距消除结核病的目标指日可待。而多数结核病高负担国家估算结核病发病率在(150～400)/10万，个别结核病高负担国家包括中非、朝鲜、莱索托、菲律宾和南非均高于500/10万。从发病率总体变化趋势而言，无论是结核病发病的绝对数，还是发病率均在缓慢下降。2000-2019年，全球结核病发病率平均每年下降1.7%，2018-2019年下降2.3%，2015-2019年累计下降仅9%，距离终止结核病策略的里程碑目标(即到2020年，结核病发病率需在2015年基础上下降20%)还相差较远。从WHO各区域而言，欧洲区域基本达到了2020年里程碑目标，2015-2019年，该区域发病率累计下降了19%，其中俄罗斯最为突出，2010-2019年每年递降5.7%；其次是非洲区域，2015-2019年发病率累计下降了16%，其中部分国家发病率年递降4%～10%，该区域结核病患者往往合并HIV感染，能获得持续性的发病率下降得益于非洲区域抗逆转录病毒治疗覆盖率的提升，该数值从2010年的24%不断提高，至2015年达到51%，至2019年达到70%。然而，东地中海区域、东南亚区域和西太平洋区域2015-2019年下降速率非常缓慢，发病率年递降分别为0.9%、2.3%和1.5%，累计下降分别为3.5%、8.7%和6.1%。更令人担心的还是美洲区域，近年因巴西疫情的上升使得其在既往发病率连年保持下降趋势下出现反转上升。从国家层面而言，以下7个结核病高负担国家已实现终止结核病策略关于发病率下降的2020年里程碑目标，分别是柬埔寨、埃塞俄比亚、肯尼亚、纳米比亚、俄罗斯、南非和坦桑尼亚。

2.2结核病死亡情况 2019年全球估算结核病死亡例数141万，其中HIV阳性患者为20.8万，HIV阴性患者为121万。自2007年结核病持续位列全球十大死因之一，并为传染病中的头号杀手。全球结核病死亡病例主要分布于非洲区域和东南亚区域，这两个区域死亡总数占全球因结核病死亡总数的85%，其中印度死亡例数最多，占全球因结核病死亡总数31%。近日WHO发布的《2019年全球卫生估计报告》指出从2000-2019年，结核病死亡例数从第7位降至第13位，全球死亡例数因此减少了30%，结核病退出十大死因行列，但它仍位居非洲区域和东南亚区域十大死因之列。2019年，全球估算HIV阴性人群结核病病死率为16/10万，然而该值在各国差别较大，多数高收入国家低于1/10万，而非洲区域及位于亚洲区域的朝鲜和巴布亚新几内亚却高于40/10万。以性别与年龄分层来看，2019年HIV阴性患者中因结核病死亡的成年人中53%为男性(63.6万)，31%为女性(37.2万)，儿童占16%(19.2万)。在HIV阳性患者中，因结核病死亡的47%为成年男性，36%为成年女性，儿童占17%。从总体变化趋势而言，2000-2019年，全球HIV阴性人群的结核病死亡绝对数和病死率始终呈下降趋势，死亡例数下降了31%，病死率下降了45%。在HIV阳性患者中，上述指标下降更为明显，2000-2019年，全球HIV阳性人群的结核病死亡例数下降了69%，病死率下降了76%。虽然取得了一定进展，但从全球来看，要实现终止结核病策略提出的2020年较2015年死亡例数下降35%的里程碑目标还有较大差距。2015-2019年结核病死亡绝对数降幅仅为14%，还不到实现上述里程碑目标的1/2。从WHO各区域而言，欧洲区域死亡例数下降最快，2015-2019年，该区域死亡例数累计下降了31%，距实现2020年里程碑目标近在咫尺。其次是非洲区域，2015-2019年累计下降了19%。然而，美洲区域、东地中海区域、东南亚区域和西太平洋区域在同期死亡例数累计下降幅度分别为6.1%、11%、10%和17%，这些区域预期均难以实现2020年里程碑目标。从国家层面而言，7个结核病高负担国家已实现了上述里程碑目标，分别是孟加拉国、肯尼亚、莫桑比克、缅甸、俄罗斯、塞拉利昂和坦桑尼亚。

2.3耐药结核病负担现状 2019年，全球估算新发耐多药结核病/利福平耐药结核病(multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR-TB/RR-TB)患者约46.5万例，其中MDR-TB患者约36.3万例，占78%。MDR-TB/RR-TB在新发患者及复治患者占比分别为3.3%和18%。估算发病数居前三位的国家仍是印度(12.4万)、中国(6.5万)和俄罗斯(3.9万)，占全球MDR-TB/RR-TB估算发病总数近一半。全球18.2万例患者因MDR-TB/RR-TB死亡。全球估算异烟肼耐药患者在新发患者和复治患者中占比分别为13.1%和17.4%，较2018年分别增长45%和50%。换算为绝对数，2019年估算新发异烟肼耐药患者142万，其中106万患者异烟肼耐药且不伴有利福平耐药，即异烟肼耐药患者估算发病率为11%，而在目前诊断流程优先进行利福平耐药检测的情况下，该类型的患者易被漏诊，进而难以获得针对性的治疗方案。

3 全球结核病的发现和治疗现状

3.1全球结核病发现情况 2019年全球新报告病例710万例，较2009-2012年间维持在每年570～580万例水平有大幅提高。全球结核病患者发现的增加与两项全球性联合行动密不可分。其一是WHO旗舰活动，即与遏制结核病伙伴关系和抗击艾滋病、结核病和疟疾全球基金共同发起的“Find.Treat.All.#EndTB”(即“发现、治疗所有病例以终止结核病”)行动,目标是在2018-2022年发现并治疗4 000万结核病患者。另一亦是由上述组织共同发起，在13个目标国家中基于2016年患者登记情况开展战略行动，在2017-2019年增加150万例患者。联合国大会结核病防治问题高级别会议政治宣言亦提出2018-2022年诊断并治疗4 000万结核病患者，然而，2018-2019年共诊疗患者1 410万，仅完成既定目标的35%。2020年COVID-19的流行对结核病患者的诊断和治疗带来了显著影响。在印度、印度尼西亚和菲律宾这3个高负担国家，与2019年同期相比，2020年1-6月结核病患者登记报告数量下降了25%～30%。

2019年，在710万登记报告的患者中，58%为成人男性，34%为成人女性，其余8%为0～14岁儿童；84%为肺结核患者，约595万例，其余16%为肺外结核患者。肺外结核患者比例从西太平洋区域的8%至东地中海区域的24%。在595万肺结核患者中细菌学确诊病例占57%,约为339万，虽较2018年的55%略有上升，但该比例自2005年以来无显著变化。2019年各国细菌学确诊的肺结核患者所占比例差异较大，总体而言，高收入国家由于广泛使用高敏感性的诊断方法该比例高，平均为84%，而低收入国家普遍较低，如菲律宾仅30%。提高病原学诊断阳性率方能更精准施治，减少误诊、漏诊及过治。细菌学确诊的339万肺结核病例中61%开展了利福平耐药检测，该比例较2018年的51%、2017年的41%和2012年的7%有显著进步。其中，新发患者利福平耐药检测覆盖率为59%，复治患者该比例为80%。

WHO推荐采用快速分子诊断方法以早期、精准发现结核病患者，并建议在国家结核病诊断流程中将其作为对所有疑似结核的患者进行筛查的首选方法，截止2019年末，TB高负担、TB/HIV高负担和MDR-TB高负担共计48个国家中，85%已将上述建议政策化，还有7个国家包括柬埔寨、中国、缅甸、巴基斯坦、乌干达、马拉维和越南有待加快步伐。

全球2019年登记报告MDR-TB/RR-TB患者206 030例，占估算MDR-TB/RR-TB发病总数46.5万之44%，较2018年的18 883例增长了10%，部分MDR-TB高负担国家在耐药患者发现及纳入治疗方面有显著改善，包括安哥拉、中国、印度、印度尼西亚、莫桑比克、尼日利亚、巴布亚新几内亚和菲律宾。全球80个国家共报告发现了12 350例XDR-TB患者。

3.2全球结核病治疗覆盖情况 全球结核病的治疗覆盖率平均为71%，巴西、中国、俄罗斯和泰国的治疗覆盖水平在30个结核病高负担国家中表现优异，均超过80%，但中非共和国和尼日利亚却不足50%。2019年全球纳入治疗的MDR-TB/RR-TB患者 17 099例，较2018年的156 205例显著增长，2018-2019年合计纳入治疗患者333 304例。尽管耐药患者纳入治疗情况有所改善，但仅为联合国大会结核病问题高级别会议承诺的2018-2022年发现并治疗150万耐药患者这一五年目标的22%。纳入治疗的177 099例患者占2019年估算的46.5万MDR-TB/RR-TB患者的38%，即MDR/RR-TB患者治疗覆盖率为38%。该指标在以下10个国家尚需进一步提升，包括中国、印度、印度尼西亚、刚果、缅甸、尼日利亚、巴基斯坦、菲律宾、俄罗斯和越南，其中中国该指标仅为20.8%(13 525/65 000)。2019年全球纳入治疗的MDR-TB/RR-TB患者数占当年登记报告的MDR-TB/RR-TB患者数的86%(177 099/206 030)，需要提及的是，2017年中国该比值仅为45%，2018年升至61%，当前该指标进一步升至74%(13 525/18 246)。

3.3全球结核病治疗转归 全球登记报告的肺结核患者的治疗成功率为85%。12个结核病高负担国家的治疗成功率超过90%，其中中国的治疗成功率为94%；19个结核病高负担国家报告了0～14岁儿童患者治疗转归情况，与成年人一样，儿童患者治疗成功率平均为85%，但在WHO各区域差别较大，从西太平洋区域的80%至东地中海区域的94%。MDR-TB/RR-TB患者治疗成功率为57%，治疗成功率不足50%的国家有印度和印度尼西亚，均由于较高病死率和丢失率所致，其中印度分别为18%和19%，印度尼西亚分别为18%和26%。中国MDR-TB/RR-TB患者治疗成功率近3年有较大提高，从41%提高至54%，但丢失率较高，与菲律宾同为30个MDR-TB高负担国家中丢失率最高的两个国家，分别为33%和29%；而无治疗转归信息比例占比最高的两个国家为索玛利亚和津巴布韦，分别为15%和17%。XDR-TB患者患者的治疗成功率为47%，病死率为24%，治疗失败率为11%，丢失或无治疗转归为18%。其中印度和南非XDR-TB患者病死率较高分别达37%和26%。

WHO自2018年8月发布《MDR/RR-TB 治疗重大变化的早期沟通》、12月发布《MDR/RR-TB 治疗指南》、2019年3月发布《耐药结核病整合版治疗指南》，至2020年6月15日再次发布了最新“整合版结核病指南的第四模块：耐药结核病治疗”，对耐药结核病的治疗、关怀和管理提出新的建议。从指南的更新方式看，WHO从既往不同技术领域单独发布和更新的模式，趋向指南和政策建议的高度整合。从2020年3月发布“整合版结核病指南模块一：结核病预防性治疗”，6月发布“整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗”，到7月发布“整合版结核病指南模块三：结核病快速诊断”，所有新发布的模块都明确说明其作用是取代WHO之前发布的该技术领域的所有指南和建议。WHO指南的发布方式正在转向“一部指南、多个模块、高度集成、协调统一”。从指南更新的速度看，随着耐药结核病治疗瓶颈问题及其在整个结核病控制中重要作用的凸显，全球在耐药结核病研究领域的投入增加，越来越多的基础研究、临床研究、实施性研究结果使得技术策略的变化日新月异，作为技术策略指导的WHO指南及时吸收和整合先进、成熟的研究成果，对于国家结核病规划和广大耐药结核病患者都是巨大利好。

4 全球结核病领域研究和创新进展

诊断技术方面，产品及方法研发管线势头强劲，主要覆盖结核病辅助诊断、结核潜伏感染诊断和耐药结核病诊断三个领域。新产品、技术和方法包括数个基于Xpert的技术用以检测异烟肼和二线药物耐药；微孔板法用以开展耐药检测;新一代的直接从痰标本行靶位扩增片段的基因组测序进行耐药检测；新一代尿侧流脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flow lipoarabinomannan assay,LF-LAM)试验用以对HIV阳性患者进行结核筛查。这些技术和方法均较目前上市的工具更为优越，尤其体现在敏感性上。此外，结核潜伏感染检测工具突破传统结核菌素皮肤试验，以新型重组抗原ESAT-6和CFP10为基础研发了多个检测工具，特异性上获得显著提升；新型γ-干扰素释放试验(γ-interferon gamma release assay,γIGRA)的研发管线也在不断迭代以更为高效地诊断结核潜伏感染者。基于人工智能的计算机辅助胸部影像学筛查在多国评估中。

抗结核新药和治疗新方案方面，13种药物为新研发的化合物，包括BTZ-043、delpazolid、GSK-3036656、macozinone、OPC-167832、Q203、SQ109、SPR720、sutezolid、TBAJ-876、TBA-7371、TBI-166和TBI-223；另外3种新药贝达喹啉、德拉马尼和PA824均根据Ⅱb期数据获得了美国FDA快速通道或有条件上市，其中 PA824基于在南非开展的临床试验Nix-TB的研究结果[3]，WHO将其纳入2020版结核病指南中推荐在实施性研究条件下，将贝达喹啉、利奈唑胺和PA824三药组合全口服6～9个月方案用于治疗喹诺酮耐药、既往未暴露于贝达喹啉和利奈唑胺或暴露时间少于 2 周的MDR-TB患者。含PA-824的全新方案在南非的研究中显示出很高的治疗成功率，不良反应总体可控，且具有用药少(仅3药组合)、疗程短(将MDR/XDR-TB治疗疗程从至少2年缩短到6～9个月)、全口服(不使用注射剂)、方便患者管理等优点，是耐药肺结核治疗的重大突破，可为目前治疗手段极为有限的XDR-TB以及不耐受或无应答的MDR-TB患者带来新的希望。在我国，PA-824尚未获批上市，推进临床研究的开展，力争新药早日用于我国患者是当务之急。2017年起通过抗结核新药引入和保护项目我国开始使用新药贝达喹啉，至今已积累了1 500多例患者的临床经验，早期有效性和安全性数据良好[4]。我国于2020年7月在首都医科大学附属北京胸科医院牵头下在全国25家医院启动了含德拉马尼耐药结核病方案的安全性和有效性研究，目前已纳入患者近200例，将获得我国患者使用德拉马尼的第一手临床经验，并产出大量有价值的科研数据，为我国耐药结核病治疗指南的更新提供循证依据。宿主导向治疗是抗结核治疗范畴中较新的领域，主要是通过调控宿主对胞内细菌的免疫通路，影响炎症反应，通过抑制炎症反应或加强宿主免疫而清除病原菌。该策略在治疗耐药结核病、缩短疗程等方面具有极大潜在价值。沙利度胺类似物CC-11050、依维莫司和auronofin正在进行临床试验。

在研究的治疗新方案中，有望迎来缩短药物敏感肺结核疗程曙光的临床试验S31/A5349[5]在2020年11月举行的第51届全球肺部健康大会上发布了其研究结果。S31/A5349是由结核病试验联盟与成人艾滋病临床试验组合作的多中心、开放、随机对照的非劣效性Ⅲ期临床试验，由全球13个国家和34个临床研究中心参与，试验周期2016年1月-2020年12月。研究目的是验证两种针对药物敏感肺结核的4个月短疗程方案是否非劣于标准治疗方案。方案一为利福喷丁(rifapentin，P)替代利福平(rifampicin，R)；方案二为P替代R同时莫西沙星(moxifloxacin,M)替代乙胺丁醇(ethambutol,E)。纳入标准为≥12岁的青少年和成人；痰培养结核分枝杆菌阳性、新确诊药物敏感肺结核患者；可包括CD4计数≥100个/μL的HIV阳性人群等。随机和治疗分组为按1∶1∶1比例随机分成3组，对照组为治疗敏感结核的标准方案(2HRZE/4HR治疗26周)，两个试验组分别为：P组(2PHZE/2PH治疗17周)，P-M组(2PHZM/2PHM治疗17周，其中P剂量为1 200 mg/d)。研究结果显示，在有效性方面①P-M组疗效不劣于对照组；②P组疗效与对照组比较，未达到非劣效性标准；③P组和P-M组较对照组痰培养阴转速度更快。在安全性方面，P组和P-M组较对照组差异均无统计学意义。总而言之，2HPZM/2HPM方案的疗效非劣于标准方案，且其安全性与标准方案相当，而2HPZE/2HP方案疗效与标准方案相比，虽然安全性尚可，但未达到非劣效性标准。S31/A5349的试验结果令人兴奋，更短疗程、更高效治疗方案获得高级别证据支持，预期该结果可能将带来WHO关于药物敏感性结核病治疗方案推荐建议的更迭。

在疫苗领域，2020年11月在线举行的第51届全球肺部健康大会上，全球疫苗研发领域的权威、来自国际艾滋病疫苗倡议组织(International AIDS Vaccine Initiative，IAVI)、主持M72/AS01E(M72)疫苗研发的Dereck Tait教授分享了该疫苗研发进展[6]。当前盖茨医疗研究院已获得授权为中低收入国家进一步推进该疫苗的研发，并计划在2020年底前启动在HIV/TB人群中证明该疫苗有效性和安全性的临床研究。该疫苗生产工艺的研发也在同步进行，2～3年后可获得足量疫苗用于Ⅲ期临床试验，同时为该疫苗获批上市后大规模生产做好前期准备。M72/AS01E疫苗预防潜伏感染进展为活动性结核病的Ⅲ期临床试验的准备工作已拉开帷幕，需纳入足量的IGRA阳性者并行长期随访，同时该疫苗在IGRA阴性者中开展预防潜伏感染进展的研究亦在筹备中。

正如开篇指出，在“结核病研发和创新”章节增加了关于新疫苗研发路线图的内容。该路线图是由阿姆斯特丹全球健康与发展研究所联合WHO，在欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系的支持下发起，目的是为新型结核病疫苗研发勾勒全球路线，帮助全球疫苗研发方、利益攸关方建立可行的近、中、远期研发里程碑，通过能预防结核感染或进展为结核病的安全、有效疫苗的研发和上市最终实现降低结核病传播和死亡的终止结核病目标与可持续发展目标。该路线图还为结核疫苗研发管线推进策略制定了具体的评价指标，即不断丰富管线内在研疫苗的免疫机制研究；加快疫苗免疫评价指标临床研发；保障公共健康获益；以及实现这些指标所需的前提条件，即充足的经费、开放的学术交流及利益攸关方的密切参与。