某三甲医院471 例抗感染药物不良反应/ 事件报告分析及对策

游翠玉，王茂义，薛思宇，邓祥，郑鑫，魏敏

作者单位：710061 陕西省西安市，西安交通大学第一附属医院药学部（游翠玉、王茂义、邓祥、郑鑫、魏敏）715400 陕西省韩城市人民医院药剂科（薛思宇）

药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应［1］。药品不良事件（ADE）指药物治疗中所发生的任何不幸医疗与卫生事件，但这种事件不一定与药物治疗有因果关系其包括范围更广［2］。随着医疗技术水平的进步，越来越多的抗感染药物出现在临床上，但是药物的种类及用药剂量的增多与增大，临床出现过敏、耐药、菌群失调等情况，也为患者带来痛苦，因此抗感染药物的ADR 具有极大的潜在危害性［3-4］。本研究旨在分析某三甲医院471 例抗感染药物ADR/ADE 报告，并给予相关对策，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集西安交通大学第一附属医院各科呈报的2012—2018 年抗感染药物ADR 报告资料。按照国家药品ADR 监测中心的标准来评价，并根据上报资料中ADR 的具体过程描述，筛除出关联性评价不标准或者无法评价的报告［1］共计471例报告，其中肯定18例，很可能235 例，可能218 例。

1.2 方法 按照患者性别、年龄、药品的种类、给药途径、累及系统、临床的表现及转归情况等项目［5］，通过Excel 对所收集的资料进行整理、统计和综合分析。

1.3 观察指标（1）记录发生ADR/ADE 患者的性别、年龄分布。（2）记录ADR/ADE 涉及的抗感染药物种类，根据《药物临床信息参考》［6］的药品分类方法，对发生ADR/ADE 的抗感染药品进行归类。（3）记录ADR/ADE 居前5 位药品。（4）记录ADR/ADE 累及系统及临床ADR 表现，按照WHO 药品ADR 术语集分类［7-8］。（5）记录ADR/ADE 的合并用药、给药疗程。（6）记录严重的ADR 及其临床表现、累及系统。（7）记录新的药物ADR，新的药品ADR 是指药品说明书中未载明的ADR，说明书中已有描述，但ADR 发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重，按照新的药品ADR 处理［9］。（8）记录ADR/ADE 病例给药途径及药物剂型。（9）记录ADR/ADE 的转归及分类。

2 结果

2.1 发生ADR/ADE 患者的性别、年龄分布 471 例ADR 报告中≤10 岁患者ADR 构成最高，此年龄段患者涉及最多的药物为注射用拉氧头孢钠（氧头孢烯类）41 例（占8.70%）。见表1。

表1 发生ADR/ADE 患者的性别、年龄分布

2.2 ADR/ADE 涉及的抗感染药物种类 ADR/ADE 涉及的抗感染药物种类共19 类，其中喹诺酮类抗菌药物发生率最高（占21.44%）。见表2。

2.3 ADR/ADE 居 前5 位药品 ADR/ADE 涉及的前5名均为莫西沙星氯化钠注射液、伏立康唑注射液、注射用拉氧头孢钠、注射用美罗培南和注射用盐酸万古霉素，总计212 例（占45.01%）。见表3。

2.4 ADR/ADE 累及系统及临床ADR 表现 在发生ADR 的主要临床表现中，涉及皮肤及其附件病例最多，有213 例（占45.22%），其次是全身性系统损伤96 例（占20.38%）和消化系统损伤38 例（占8.07%）。见表4。

2.5 ADR/ADE 的合并用药、给药疗程 合并用药中单药86.41%，≥两种药合用13.59%，疗程中≥3 d 5.52%，疗程2 d 8.92%，疗程1 d 85.56%。

表2 不良ADR/ADE 涉及抗感染药物种类

表3 ADR/ADE 居前5 位药品

2.6 严重的ADR 及其临床表现、累及系统 在471 例抗感染药物ADR/ADE 报告中，严重ADR 共18 例（占3.82%）。其中抗真菌药伏立康唑（包括针剂和片剂）发生严重ADR 例数最多，共9 例（占50.00%）。见表5。

2.7 新的药物ADR 471 例抗感染药物ADR/ADE 报告中新的ADR 8 例（占1.70%），注射用药7 例，均为粉针剂（占1.49%），口服用药（片剂）1 例（占0.21%）。见表6。

2.8 ADR/ADE 给药途径及药物剂型 注射用药（包括粉针剂和注射剂）共421 例（占89.38%），口服药物66 例（包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释片等）（占14.01%），阴道给药2 例（占0.42%），吸入给药1 例（占0.21%），鼻饲给药1 例（占0.21%），由于一例报告中包含不止一种剂型，因此总例数＞471 例。见表7。

2.9 ADR/ADE 的转归 及分类 471 例ADR/ADE 病例中好 转310 例（占65.82%），痊 愈147 例（占31.21%），未好转6 例（占1.27%），转归不详8 例（占1.70%）。

3 讨论

3.1 年龄和性别分布 在471 例ADR 病例中，患者男性与女性比例为1 ∶1。10 岁以下的儿童和50～70 岁的中老年人发生ADR 的比例较高，共占68.76%。由于儿童处于生长发育时期，小儿的生理特点，小儿中枢神经系统、肝肾功能及内分泌等并没有完全发育，容易受到病原微生物的侵袭，从而导致发病，提高用药机会。并且因为儿童各个脏器发育尚不成熟，对药物的敏感性较高，药物代谢较慢，导致药物在儿童体内存量增大，停留时间延长，药理作用增强，从而导致ADR的发生［10］。药物的清除率也与患儿的体质量相关，临床可根据患儿实际体质量估算给药剂量，既可避免过量用药的风险，同时又提高该药物应用的有效性，此年龄段中出现ADR 最多的药物是拉氧头孢，拉氧头孢是新型β-内酰胺类广谱抗菌药物，抗菌谱广且杀菌作用强，对β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性菌以及厌氧菌也有强大抗菌作用等特点［11］。临床应用较广泛，常见的ADR有皮疹、药物热、中性粒细胞的减少、嗜酸粒细胞的增多、肝肾功能损伤等［12］，这可能与该年龄段的患者肝肾功能尚未发育成熟，机体免疫能力低下，存在低分子杂质、药物不纯或者降解产物与机体蛋白质相结合形成变应原等有关，使得机体发生变态反应［11］。而中老年患者由于年龄的增大，生理功能降低，脏器功能降低，药物代谢能力下降，易蓄积于体内，加之老年人多合并多种疾病，用药多且复杂，增加了ADR 发生率［13］。因此，临床应将儿童与老年人作为重点监测对象，重视合理用药的问题，减少合并用药，做到个体化给药。

表4 ADR/ADE 累及系统、器官及其临床ADR 表现

表5 严重的ADR 及其临床表现、累及系统

表6 新的ADR 及其临床表现

表7 ADR/ADE 给药途径及药物剂型

3.2 喹诺酮类盐酸莫西沙星氯化钠注射液ADR/ADE 的发生情况 在抗感染药物所致的ADR 中，喹诺酮类占比最高，其中具体的品种以盐酸莫西沙星氯化钠注射液构成比居首位，其主要的临床表现为皮疹，静脉炎，过敏反应，恶心等。莫沙西星是第4 代新型氟喹诺酮类广谱抗生素，临床的实践证明，莫沙西星对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，并对β-内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效，尤其是对呼吸道感染比较重的患者有明显疗效［14］。研究表明，莫西沙星的ADR 与输液微粒的多少、输液速度、血管质量好坏、患者年龄、是否合并慢性病、用药疗程、ALT 水平异常等因素有关。盐酸莫西沙星注射液是我国2013年审批上市的仿制药品种。在使用盐酸莫西沙星氯化钠注射液治疗的过程中应注意初次使用时需小心，静脉滴注起始速度不宜过快，用药过程中严密观察患者的血糖、血脂的波动，神经、精神症状，血压、心率变化及肝肾功异常等表现，若出现异常，及时停药并给予对症处理，特殊人群及有基础疾病的患者，应避免使用此药，考虑患者人体差异，提高用药安全。

3.3 ADR/ADE 的临床不良表现及对身体的损伤 在发生严重ADR 的主要临床表现中，涉及皮肤及其附件、全身性系统、消化系统、血液系统损伤的发生率较高，其不良表现多以皮疹（179 例）、过敏样反应（73 例）、静脉炎（14 例）、呕吐（11 例）等症状为主，可能是由于皮疹直接反映在皮肤表面，易于观察，容易被医务人员发现，而其他一些不易于检测或观察的血液异常、心脏毒性等ADR 需要密切关注患者用药前后的临床表现，严格监测相关生化指标，同时，结合已有的文献报道，及时发现隐蔽的ADR/ADE 并给予相应的治疗措施。

3.4 ADR/ADE 与合并用药和给药疗程分析 单药引起的ADR/ADE 构成比为86.41%，两种药品以上并用发生ADR 构成比为13.51%。在临床使用中，两种或多种药物联合使用的情况经常出现。对患者群体特性、药物本身性质与疾病情况进行综合性评估后，科学合理的配伍在有效提升治疗效果同时降低药物的ADR的发生概率。但实际上由于在填写ADR 报告时，医务人员一般容易忽略其他的合并用药而导致单药引起的ADR/ADE 构成比高的情况，这需要医务人员注意合并用药的影响。给药疗程结果显示，大多数抗感染药物的ADR 发生在当天，长疗程的抗感染药发生ADR 可能与药物积蓄有关。

3.5 严重与新的ADR 严重的ADR 中，60 岁以上年龄组的共发生11 例（占61.11%），与相关文献报道相似［15］。此外，抗真菌药物伏立康唑发生严重ADR 占比最高，引起的ADR 有心房颤动、肝功能异常、过敏性休克、心慌等，建议临床医生在使用伏立康唑治疗时，应注意患者肝功能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物，并且用药期间严格进行血药浓度的监测，尤其是对联合使用CYP2C19 有抑制作用的药物的患者的监测，注意观察患者临床症状，合理分析后作出相应的剂量调整［16］。静脉滴注引起的严重ADR 共13例（占72.22%），这与多数临床研究结果相同［17］。静脉滴注见效更快，药物可直接进入血管，无吸收过程，但溶媒的选择、成品输液药物的浓度、滴注速度、滴注环境、输液中的微粒、内毒素、渗透压、药物pH 值、配制后药物的稳定性、输液速度以及不当的操作等均易诱发ADR。在静脉用药时关注可能引发的ADR 和诱发ADR，同时做好严重ADR［18］。发生新的ADR 的患者中，有6 例患者年龄＞60 岁，且存在联合用药的情况。由于联合用药容易引起药物间的相互作用，如肝药酶的抑制剂可引起其他药物代谢减慢，从而使患者血药浓度升高而引发ADR。临床根据患者情况需要联合用药时，需注意间隔给药［9］。

3.6 抗感染药物给药途径、药物剂型与ADR/ADE 发生频率的关系 从发生ADR/ADE 的给药方式来看，以静脉滴注构成比最高，口服和外用较少，故而在临床应用中，能口服就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要静脉滴注，因患者病情需要必须静滴的，用药前医护人员应仔细询问患者过敏史，对使用过某药品且曾发生ADR 的患者以及过敏体质的患者，不宜使用此药品治疗。并仔细研究药品说明书，不同个体应用固定的给药方案一般会产生疗效的差异及ADR，临床应根据患者的自身状况、药物的作用特点来选择最佳药物，并依据药物为浓度依赖性或时间依赖性来拟定药物用法用量，严格执行等量分次用药，严格控制药物剂量和浓度。对于联合用药，应更加慎重，并注意配伍禁忌［19］，做到个体化用药，提高临床疗效并减少耐药菌的出现。

综上所述，抗感染药物的ADR 与多种因素有关，患者在使用抗感染药物时，应做到谨慎仔细，正确诊断，制定合理的给药方案，提高临床疗效，减少药物ADR的发生，做到安全、有效、经济的用药。