微波辅助蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化4- 甲基香豆素的合成

毕野，王乐闯，傅红，雷英杰＊

（1.天津生物工程职业技术学院，天津300462；2.吉林石化公司培训中心，吉林132000;3.天津理工大学化学化工学院，天津300384）

作为一类重要的天然产物，香豆素具有抗高血压、抗凝血、抗菌、抗氧化等一系列的生物活性[1，2]，广泛应用于合成香料、农药和荧光染料等领域[3，4]。因此，香豆素衍生物的合成一直是人们关注的热点之一，其中以取代苯酚和β-酮酸酯之间的Pechmann 反应最为常见和简单。不过，该反应通常需要使用过量的硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氯化铝等催化剂，缺点主要为反应时间长，条件要求高，后处理过程繁琐以及对环境造成污染[5]。近年来，一些新型催化剂诸如离子液体、固体酸催化和微波辅助技术[6～8]等陆续应用于该类反应的研究。鉴于微波具有加热速度快、反应收率高等特点，结合高分子负载可异相催化、可反复使用、产品容易分离、环境污染效应轻等优势，本文以蜜胺甲醛树脂负载硫酸为催化剂，就微波辐射下β-酮酸酯和各种酚作用生成4-甲基香豆素的反应进行研究，合成路线如图1 所示。

图1 合成路线图MFR-H2SO4

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

XH-300A 微波超声波组合合成仪（北京翔鹄科技公司）；X-5 型显微熔点测定仪(上海予正仪器公司)，温度计未校正；Nicolet 60SXR-FTIR 型红外光谱仪 (美国Nicolet 公司)，KBr 压片；INOVA 400MHz 核磁共振仪(美国Varian 公司)，TMS 为内标，DMSO 作溶剂；多聚甲醛、三聚氰胺、间苯二酚、苔黑酚、乙酰乙酸乙酯等均为化学纯试剂；TLC 薄层板采用青岛海洋化工厂GF254硅胶，展开剂为乙酸乙酯和石油醚。

1.2 MFR 负载硫酸催化剂的制备

参照文献报道方法[9]，将三聚氰胺和多聚甲醛按照质量比为1∶0.76 的比例进行混合，搅拌并完全溶解，使用NaOH 溶液对混合的三聚氰胺和多聚甲醛进行pH 调节，当混合溶液的pH 值达到8.5 时开始加热，在温度85℃的恒温条件下进行反应，将树脂溶液进行快速冷却。在60 mL 丙酮中加入新制备的蜜胺甲醛树脂6 g 搅拌溶解，同时将6 mL 浓硫酸缓慢滴加到蜜胺甲醛树脂的丙酮溶液中，充分反应后，静置抽滤，将得到固体用乙醚洗涤2～3 次，60℃干燥得白色粉末11.5 g，备用。

1.3 4-甲基香豆素的合成（3a-3i）

称取取代苯酚(1 mmol)和β-酮酸酯(1 mmol)和少量催化剂(1.2 mmol)，在研钵中进行研磨至均匀后放入微波仪中进行微波辐射，功率800W 持续5～10 min，TLC 跟踪反应进程；反应结束后冷却加入30 mL 乙醇，充分搅拌，静置至有树脂沉淀析出，抽滤；浓缩滤液，硅胶色谱柱分离，V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1∶2 的混合溶剂洗脱，得到含香豆素类化合物（3a-3i）；固体物用热乙醚洗涤数次，水洗，干燥，得回收树脂。

1）4-甲基香豆素(3a): 浅黄色晶体，mp.81～83℃；IR (KBr)υ/cm-1∶2933，1721，1665，1256，764；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.38(s，3H，CH3)，6.32(s，1H，C＝CH)，7.24～7.39(m，2H，Ar-H)，7.53(t，J=8.0 Hz，1H)，8.20(d，J=8.0Hz，1H，Ar-H)。

2）7-羟基-4-甲基香豆素(3b):浅黄色结晶，mp. 181～183℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3340， 3050， 2900，1690，1615，1590，1500，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24 (s， 3H， CH3)， 5.98 (s， 1H， ArH)，6.57 (s， 1H，ArH)，6.72 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.46 (d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，10.50(s，1H，OH)。

3）7-甲氧基-4-甲基香豆素(3c):浅黄色结晶，mp. 160～162℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3050， 2890， 1698，1613，1580，1502，985；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.38(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.21(s，1H，C＝CH)，6.73(s，1H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，7.50(d，1H，J=8.8 Hz)。

4）6-甲氧基-4-甲基香豆素(3d): 浅黄色晶体，mp. 163 ～165℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3070， 2940，1668，1610，1580，1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.44(s，3 H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.41(s，1H，C＝CH)，7.17(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.30(d，1H，J=8.8 Hz)。

5）7-氨基-4-甲基香豆素(3e): 浅黄色粉末，mp. 223～225℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3357， 3250， 1698，1610， 1580， 1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.39 (s， 3 H，CH3)，4.12(s，2H，NH2)， 5.89(s，1H，ArH)，6.39(s，1H， C＝CH)， 6.57 (d， J = 2.4Hz， 1H， ArH)， 7.42 (d，1H，J=8.8Hz)。

6）7，8-二羟基-4-甲基香豆素(3f):白色粉末，mp.240～242℃;IR (KBr)υ/cm-1∶3231，1668，1613，1576， 1080；1H-NMR (DMSO-d6)δ ∶2.35 (s， 3 H，CH3)，6.09(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，9.35(s，1H，OH)，10.05(s，1H，OH)。

7）5，7-二羟基-4-甲基香豆素(3g): 白色粉末，mp. 280 ～282℃; IR (KBr)υ/cm-1∶3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ∶2.48(s，3 H，CH3)，5.83(s，1H，ArH)，6.78(1H，d，J=8.4 Hz，ArH)，7.06 (d，J=8.4Hz，1H，ArH)，10.28(s，1H，OH)，10.51(s，1H，OH)。

8）7-羟基-4，8-二甲基香豆素(3h): 白色粉末，mp. 262 ～264℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3400， 3070，2940，1670，1600，1480，1080；1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.11 (s，3H，CH3)，2.31 (s， 3H， CH3)， 6.11 (s， 1H，ArH)，6.80 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.41 (d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，10.30(s，1H，OH)。

9）5-羟基-4，7-二甲基香豆素(3i):白色粉末，mp. 250～252℃; IR (KBr)υ/cm-1: 3216， 3028， 2986，1675， 1620， 1062；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (s，3H，CH3)，2.53 (s，3H，CH3)，6.04 (s，1H，ArH)，6.57(d， J = 1.2 Hz， 1H， ArH)， 6.64 (d， J = 1.2 Hz， 1H，ArH)，10.52(s，1H，OH)。

2 结果与讨论

2.1 MFR 负载硫酸催化剂的选择

高分子材料的特点是质量轻、强度高、比表面积大，作为惰性载体参与反应使得后处理方便，可回收并重复使用，减少有毒试剂或重金属离子流失到环境中。实验证明可作为硫酸载体用于缩合反应[9]。至于硫酸的负载量，本课题组的前期工作表明每1g 的蜜胺甲醛树脂吸附10 mmol 的硫酸效果较好。

对于本实验的反应机理，我们得到初步结论，树脂N-H 键和质子作用形成的硫酸氢根离子进攻β-酮酸酯的乙酰氧基，脱去一分子乙醇，并与酚形成新的酯键；质子酸催化Michael 加成形成苯并吡喃酮的骨架结构，随即消除反应脱去一分子水，生成香豆素分子。

2.2 MFR 负载硫酸催化Pechmann 反应的合成收率

采用取代酚、β-酮酸酯和MFR 负载硫酸催化剂按照1∶1∶3 的比例混合，设定微波功率为800 W，在60℃下就借助Pechmann 反应制备4-甲基香豆素的合成工艺进行探讨，结论如表1所示。

表1 MFR 负载硫酸催化Pechmann 反应的合成收率

从表1 中得到结论，蜜胺甲醛树脂负载硫酸在800W 微波下10min 内能够有效催化Pechmann反应，合成收率为82%～97%。与此同时，就常规条件下间苯二酚和间苯三酚分别与乙酰乙酸乙酯的加热反应进行了对比，明显看出本实验条件下微波辅助催化效果显著且没有副产物。进一步考察酚羟基的数目和位置，可以看出间苯三酚与β-酮酸酯的反应要优于间苯二酚，估计与羟基的共轭效应激活苯环有利于烷基化反应有关；而连苯三酚和邻甲基二酚则由于空间位阻的影响，反应时间相对较长。

2.3 微波辐射对Pechmann 反应制备4-甲基香豆素的影响

微波辐射反应过程中，微波输出功率对目标化合物的合成收率影响较大。本研究以蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化间苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g 的反应为例，固定其他条件不变，改变微波输出功率，结果如表2 所示。

可以看出，间苯三酚和乙酰乙酸乙酯的Pechmann 反应随微波输出功率增加合成收率有所提高，在800 W 时反应收率达到97%；继续加大辐射频率，对于目标化合物的合成收率影响不很明显，而且反应产物的颜色容易变深，因此本文选择800 W 为微波辐射功率。

表2 微波辐射功率对Pechmann 反应制备的影响

2.4 MFR 负载硫酸催化剂回收再利用次数的影响

以间苯三酚和乙酰乙酸乙酯合成化合物3g与3.6g 的新树脂负载硫酸催化剂反应来研究蜜胺甲醛树脂负载硫酸催化剂的回收再利用效果，在800W 微波下持续辐射时间4 min，进行相同的反应，结果见表3。

表3 MFR 负载硫酸催化剂回收再利用次数的影响

可以看出，蜜胺甲醛树脂重复使用后合成收率有所下降。但重复使用3 次的合成收率仍然较高，说明该树脂在Pechmann 反应中有良好的催化性能，对香豆素及其衍生物的制备具有潜在的应用前景。