计算机辅助诊断软件联合多学科建立甲状腺结节恶性风险预测模型

叶冯颖，杨文敏，李尚青，苏淇琛，游剑虹，王康健，吕国荣，4

前言

甲状腺肿瘤的发病率居内分泌系统肿瘤的首位［1］，尤其是在过去的几十年里，甲状腺癌的发病率明显提高［2］，这主要得益于影像学技术的快速发展。在所有影像学中，超声是临床甲状腺检查的首选方法，因此如何提高甲状腺超声诊断准确性成为新的关注焦点。甲状腺超声计算机辅助诊断（Computer-Aided Diagnosis,CAD）软件具有客观、准确的特点，但其对甲状腺结节良恶性的诊断仅能够依靠超声图像，而无法综合临床信息和实验室指标，目前尚无研究表明CAD技术与多学科的结合是否能提高诊断表现。本文创新性地结合了CAD 技术与医学影像学、临床医学、临床检验学指标，建立了甲状腺恶性风险预测模型，意在提高甲状腺结节诊断准确性，协助临床诊断，减少不必要的手术及细针穿刺（Fine Needle Aspiration,FNA）。

1 资料与方法

1.1 研究对象

模型建立组：多中心、前瞻性纳入于2019年1～9月在3 所联盟医院（福建医科大学附属第二医院、厦门大学附属中山医院、漳州市医院）行甲状腺手术的患者364 例（共388 个甲状腺结节）。其中良性结节126 个，恶性结节262 个。对所有患者进行术前甲状腺超声检查，如果同一患者有多个良性结节，则仅纳入最大的良性结节进行分析，上述126 个良性结节，来源于126 例患者。如果同一患者同时具有良恶性结节，则仅纳入恶性结节进行分析，上述262 个恶性结节来源于238 例患者，其中有214 例患者仅筛查出单个恶性结节，24 例患者于甲状腺左、右侧叶均筛查出恶性结节。

模型验证组：多中心、前瞻性纳入于2019年1月～9月在3 所联盟医院（福建医科大学附属第二医院、厦门大学附属中山医院、漳州市医院）行甲状腺细针穿刺FNA 的患者105 例（共105 个甲状腺结节）。其中良性结节31 个（TBS II 类/良性），恶性结节74 个（TBS VI 类/恶性）。对所有患者进行FNA 前甲状腺超声检查，并收集相关临床、实验室指标。

病例排除标准：①手术病理结果不确定者；②FNA细胞学病理不确定者［3］：TBS I类（不能诊断）、TBS III类（未明确意义的不典型增生）、TBS IV类（可疑滤泡性肿瘤）、TBS V 类（可疑恶性）；③超声图像采集不清晰者；④临床、实验室资料残缺者。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器图像采集仪器主要包括：Voluson E10、Voluson E8、Voluson E6、Logiq P6、Expert 730（通用电气,美国）；DC-8、Resona 8（迈瑞,中国）；Aixlorer（声科,法国）；Sequoia 512（西门子,德国）；Rietta 70、HI Vision Preiru、Erlangshen（日立,日本）。采用上述12种彩色多普勒超声诊断仪所配备的7.5～12.0 MHz 高频线阵探头进行甲状腺扫查。使用的CAD软件为台湾安克生医公司研发的安克侦（AmCAD-UT Detection），安克侦是第一个符合欧盟CE 标准（Conformité Européene Marking），并获得美国食品药品监管总局、中国食品药品监管总局批准的甲状腺CAD软件［4-5］。超声仪器参数设定依照安克侦软件的要求，如下：图像最大深度不超过4.8 cm；聚焦点位于结节后方；增益以能清晰显示结节为宜；不对图像进行局部放大。

1.2.2 采集信息（1）CAD图像分析信息：低回声程度参数、强回声点参数、结节内部不均质程度参数、边缘模糊程度参数、纵横比、形状、构成。（2）临床信息：性别、年龄、结节大小。（3）实验室检测信息：游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine,FT3）、游离甲状腺素（Free Thyroxine,FT4）、促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH）、甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibody,TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibody,TPOAb）、甲状旁腺素（Parathyroid Hormone,PTH）、癌胚抗原（Carcino-Embryonic Antigen,CEA）、总胆固醇（Total Cholesterol,CHO）、甘油三酯（Riglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Liptein Cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）。

1.2.3 超声图像采集方法图像采集由来自3 所联盟医院超声科的3位副主任医师完成。3位医师均具有15～20年的甲状腺超声临床诊断经验，均接受系统化CAD 培训，熟练掌握采图要求。对每个所观察结节采集至少3 张图像，包括：最大横切面、最大纵切面、最能体现结节良恶性特点的切面，所有图像均为无测量点、线的灰阶超声图像（测量点、线容易被CAD系统误判为钙化点），以dicom或bmp格式保存。

1.2.4 CAD 图像分析方法导入图片后，CAD 可以自动勾画甲状腺结节边界，生成感兴趣区（Region of Interest,ROI）（图1），定量或定性分析ROI 内的超声特征。CAD 能定量分析4 种声学征象（图2）［6-8］，包括：低回声程度、强回声点、结节内部不均质程度、边缘模糊程度，并将4 种结果用相应的数值表示，取值范围均为0～1，低回声程度参数值在0～0.35 时表示结节为高回声，0.35～0.50 为等回声，0.50～0.75 为低回声，0.75～1.00 为极低回声。其余3 个参数均以0.5 为临界值，强回声点参数取值＞0.5 时表示存在微钙化，即存在直径小于1 mm的钙化。不均质程度参数＞0.5时表示结节内部回声不均质，边缘模糊程度参数＞0.5表示结节与周围实质分界不清。CAD 还能定性分析3 种声学征象（图3），包括：纵横比（＞1、≤1）、形状（椭圆、圆、不规则）、构成（全为实质、大部分实质，大部分囊肿、全为囊肿）。其中纵横比为结节最大横切面上前后径与横径的比值。

1.2.5 医师图像分析方法图像分析由3 位分别具有28年、16年、5年超声工作经验的医师独立进行（以下分别简称高年资、中年资、低年资）。3 位医师在不知任何临床及实验室信息的情况下，分别通过阅读模型验证组的图像，对每个结节做出良性或恶性判断。

1.3 Logistic回归模型建立与统计分析方法

图1 CAD软件生成ROIFig.1 ROI generated by CAD software

图2 CAD软件定量分析超声征象Fig.2 Ultrasound features of quantitative analysis by CAD software

图3 CAD软件定性分析超声征象Fig.3 Ultrasound features of qualitative by analysis of CAD software

采用SPSS22.0统计学软件进行分析，分为3个部分。首先将模型建立组结节依照手术病理良恶性进行分组，对超声图像信息、临床信息、实验室信息等21 个相关因素进行组间比较。计量资料中，年龄、结节最大径以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。其余计量资料以M（Q1,Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料均以频数表示，其中纵横比、性别、结节形状的组间比较用Pearson 卡方检验，结节构成的组间比较采用连续校正卡方检验，均以P＜0.05 为差异有统计学意义，筛选出良恶性组间差异具有统计学意义的相关因素。其次建立模型，以手术病理结果为因变量，以第一步中筛选出的因素为自变量，进行二分类Logistic 回归分析，以P＜0.05 为自变量对因变量预测具有统计学意义，SPSS22.0 软件可自动纳入有统计学意义的相关因素进行预测模型建立。最后由建立的预测模型和3 位不同年资医师分别对模型验证组结节进行良恶性判断，对照FNA 病理结果，绘制受试者工作曲线（ROC)，计算敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（PPV）、曲线下面积（AUC），组间敏感度、特异度的比较采用McNemar's 检验，组间AUC 比较采用DeLong检验［9］。

2 结果

对模型建立组的388 个结节进行数据收集，以手术病理为金标准，对纳入分析的21 种相关因素进行良恶性组间对比（表1），共有11种相关因素符合（P＜0.05），包括：低回声程度、强回声点、内部回声不均质程度、边缘模糊程度、纵横比、结节形状、结节构成、结节最大径、TSH、TPOAb、CEA。将11 种相关因素纳入Logistic回归分析，符合P＜0.05的相关因素有6种（表2），建立的预测模型为Logit（p）=-5.218+2.601×（低回声程度指数）+1.981×（强回声点指数）+3.079×（边缘模糊程度指数）+1.267×（纵横比＞1）+0.614×（TSH）-0.071×（结节最大径），p值代表甲状腺结节为恶性的概率，取值范围在0～1之间。

表1 相关因素分析Tab.1 Analysis of related factors

表2 Logistics回归分析结果Tab.2 Results of logistics regression analysis

使用预测模型对验证组105 个甲状腺结节进行分析，比照FNA 病理结果，可绘制ROC 曲线（图4），计算得到AUC为0.884，最佳预测临界值为P=70.38%，敏感度85.50%，特异度81.97%，PPV 91.1%，NPV 72.5%。

图4 预测模型ROC曲线Fig.4 ROC curve of predictive model

3 位不同年资的医师对验证组的甲状腺结节进行分析，对比病理结果，可计算3 位医师的诊断效能并与预测模型对比，由表3可知，低、中、高年资的各诊断效能指标均随年资的提高而提高，本预测模型的AUC、敏感度介于中、高年资医师间，特异度介于低、中年资医师间（P均＜0.05）。

3 讨论

随着影像技术的发展，甲状腺肿瘤的检出率由19%升至68%［10］，甲状腺癌已经成为全球第八大肿瘤［11-12］。诊断甲状腺癌的影像学方法主要包括超声、CT、核医学，超声因具有实时、动态、无辐射等优势，成为临床甲状腺检查的首选方法［13-14］。但超声检查仍存在许多问题，如：超声诊断主观性强，对超声征象存在与否的判断取决于医师的主观判读；超声检查具有操作者依赖性，结果准确性很大程度上取决于操作者的经验与水平；超声医师培养周期长，高水平医师缺乏。这些弊端都在一定程度上影响了甲状腺超声诊断的客观性与准确性。因此，如何准确鉴别甲状腺结节良恶性，避免过度诊疗，减轻患者负担和痛苦成为了新的挑战。本文通过借助先进的甲状腺超声CAD 技术及联合多学科分析，建立了甲状腺恶性风险预测模型，意在提高临床甲状腺良恶性鉴别的准确性。

表3 诊断效能对比Tab.3 Comparison of diagnostic efficacy

超声对甲状腺结节的良恶性判断主要是依赖一些提示恶性的声学征象，如：低或极低回声、边缘模糊、形状不规则、纵横比＞1、强回声点、实性结节等［15-22］。但超声检查一直存在标准不一的问题，已出版的甲状腺指南数量繁多，且不同的指南所提倡采用的征象不同，这导致甲状腺超声检查标准难以规范统一。本文使用的CAD 软件能提供8 种国际常用指南中所提倡使用的超声征象的分析结果［15-22］。本研究通过将所有超声征象纳入Logistic 回归分析，结果提示甲状腺结节的回声类型、强回声点、边缘、纵横比这4种超声征象与甲状腺恶性风险最为相关，这也与2013年韩国甲状腺放射学会和韩国放射学会颁布的《甲状腺结节超声特征影像报告系统》［23］中提倡使用的4 种征象相符合。本研究表明TSH 水平的增高，即使是正常范围内的增高，也与甲状腺恶性风险呈正相关，这也与既往的研究结果相符合［24-25］。既往研究表明恶性甲状腺结节的大小要明显小于良性结节，这也与本研究结果相符［23,26］。

建立预测模型后，本研究通过对比3位不同年资医师与预测模型的诊断效能，得到其AUC、敏感度介于中、高年资医师间，特异度介于低、中年资医师间。可认为预测模型具有较好的诊断效能，其总体诊断效能大致介于中、高年资医师间。既往曾有研究表明安克侦独立诊断甲状腺结节的敏感度为84.62%、特异度为65.56%、AUC为0.735［27］。而通过模型验证组验证可知，本研究建立的风险预测模型的敏感度为85.5%、特异度为81.97%、AUC 为0.884，表明CAD技术联合多学科指标能在一定程度上提高CAD软件的诊断效能。

近几年来，为提高甲状腺结节诊断准确性，许多学者提出建立甲状腺预测模型或评分标准。这些研究中图像判读均是由超声医师完成，但既往研究表明超声具有较大的主观性和操作者依赖性，其结果的准确性很大程度取决于超声医师的水平［28-30］。而甲状腺CAD软件凭借客观、准确的优点，能在很大程度上弥补医师水平、经验的不足。近几年也有许多关于安克侦这款新兴甲状腺CAD 软件的研究，但都只着眼于安克侦临床诊断效能的评估或人机诊断效能的对比，而忽视了安克侦软件存在的局限性，即安克侦对甲状腺结节良恶性的判断仅依赖超声征象，而不能结合临床、实验室指标［31-33］。因此，本文创新性地使用安克侦软件进行甲状腺结节超声图像信息提取，并联合多学科指标建立了甲状腺恶性风险预测模型。最终研究结果也证明了该预测模型具有较好的临床价值。

4 结论

综上所述，该模型具有较好的甲状腺结节恶性风险预测能力，总体诊断效能介于中、高年资医师之间。