理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定性心绞痛的药物经济学评价

盛晔，吴宗贵，郑航，于宁

冠心病心绞痛是危害人类健康的重大疾病，多发于中老年人，发病率、患病率逐年增长，已成为导致老年人死亡的最主要原因之一。其中，最常见的是慢性稳定性心绞痛，即心绞痛发作程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化者[1-3]。中医药是中国医学科学的特色与优势，是中华民族优秀文化的重要组成部分。越来越多的基础和临床研究表明，中药治疗冠心病心绞痛具有独特优势和地位[4-10]：(1)不良反应相对较少，适合长期应用，患者依从性较好；(2)作用于冠心病多个病理生理环节；(3)明显改善常见伴随症状，如气短、乏力、精神抑郁、盗汗及睡眠差等。复方丹参滴丸属《国家基本药物目录(2018版)》祛瘀剂中的理气活血类，是目前市场上稳定性心绞痛治疗的主要中药品种。

理气活血滴丸是我国自主研发的中药6类新药，2012年获CFDA批准上市，用于冠心病稳定性心绞痛Ⅰ、Ⅱ级心阳不足、心血瘀阻证的治疗。既往Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期研究结果显示[11-12]，理气活血滴丸在人群广泛使用情况下治疗冠心病稳定性心绞痛疗效好、安全性高，且与冠心病基础治疗用药具有一定的协同作用，可提高患者的生活质量，是治疗冠心病的较优选择。然而对理气活血滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的经济学特性目前仍无研究。因此，本研究旨在从中国医疗支付方的角度，以目前市场上治疗稳定性心绞痛的主要中药品种复方丹参滴丸作为比较对象，研究理气活血滴丸治疗稳定性心绞痛的药物经济学效果，为健康决策者、患者和医师的临床决策，以及国家医保目录的动态调整和专利药谈判提供一定参考价值。现报道如下。

1 资料与方法

收集患者在观察期间治疗稳定性心绞痛产生的各类成本和健康产出变量，比较理气活血滴丸与复方丹参滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的经济性。运用成本—效果分析(CEA)和成本—效用分析(CUA)对理气活血滴丸和复方丹参滴丸进行药物经济学分析。

1.1 CEA CEA的健康结果主要以临床效果衡量。数据来源于一项Ⅱ期和一项Ⅲ期临床试验[11]。经济学评估结果使用增量成本—效用比(ICER)表示。(1)成本的选择与测量：本研究从社会角度出发，成本包括冠心病心绞痛在治疗过程中的直接医疗成本(治疗费)、直接非医疗成本(交通费)和间接成本(误工费和陪护费)，计算增量成本—效果差值。由于两药临床治疗方案完成相同，既往研究显示两药不良反应发生率及程度均无差异。因此，2组治疗方案成本差仅体现在药品成本。(2)健康结果的选择与测量：成本效果分析中的健康结果采用Ⅱ期、Ⅲ期临床试验用药4周后的心绞痛症状疗效指标、硝酸甘油停减率、心电图改变有效率和中医证候疗效。

1.2 CUA CUA的健康结果以质量调整生命年(QALYs)衡量。数据来源于既往Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期临床试验[11-12]。经济学评价结果使用增量成本—效用比(ICUR)表示。两项临床研究在第4周收集西雅图心绞痛量表(SAQ)评分结果。(1)效用值：依据西雅图量表心绞痛发作情况维度(SAQAF)评分的不同，将患者划分为不同的心绞痛频率状态，从文献中查得各个心绞痛频率状态的效用值[13]：心绞痛从不发作、心绞痛每月发作、心绞痛每周发作、心绞痛每天发作的效用分别为0.87、0.76、0.65、0.54。(2)模型转移概率的测量：转移概率即是估计从一个健康状态转移到另一个健康状态的患者比例。如获得的转移概率的时间单位与研究周期长度一致，则转移概率就为一个健康状态转移到另一个健康状态的患者比例。如获得的转移概率的时间单位与研究周期长度不一致，使用如下公式进行转换：

r=-[ln(1-P0)/t0]；P1=1-e-rt

式中，P0和t0为获得的状态间转移概率和时间单位，r为状态间转移比例，t代表研究周期长度，P1即为研究周期长度的状态间转移概率。

根据Ⅳ期临床试验用药时间可提供患者第1个月的转移概率。由于稳定性心绞痛是一种长期慢性病，药物治疗在第1个月发挥最大疗效，在之后治疗中仅起到维持的作用。因此，假设理气活血滴丸Ⅳ期临床试验的患者在用药持续治疗1个月后的治疗效果趋于稳定，即从第2个月开始继续用药保持当前效果不变，仅基于死亡概率发生死亡。各心绞痛频率状态死亡概率来自于文献[14]。

1.3 敏感性分析 敏感性分析是用来评价改变假设和某些关键变量在一定范围内的估计值，如药品的费用、患者工资损失等，考察其是否会影响结果或结论的稳定性的一种评价方法。为了识别关键参数，本研究对所有参数的极值进行单因素确定性敏感性分析，取值范围为估计值的±20%。单因素确定性敏感性分析结果以龙卷风图(tornado diagram) 表示。此外，通过概率敏感性分析(PSA)测试不确定性对成本和效用结果的影响。模型的输入变量根据一定的分布模拟1 000次，从而测算对成本和效用结果的影响。成本变量采用GAMA分布，效用变量采用正态分布。变量的标准差不可知，因此在模型中假设所有变量的标准差为20%。

2 结 果

2.1 CEA

2.1.1 成本：每个疗程(4周)理气活血滴丸组的人均成本为476元，高于复方丹参滴丸组的140元。见表1。

2.1.2 ICER：Ⅱ期临床试验的ICER分析结果显示，与复方丹参滴丸组相比，治疗4周后，理气活血滴丸组多花336元，心绞痛症状疗效指标、心电图改变有效率、硝酸甘油停减率和中医证候疗效分别提高16.80%，29.09%，9.79%和6.66%，相应的ICER分别为20.00、11.55、34.32和50.45。见表2。Ⅲ期临床试验的成本—效果分析结果显示，与复方丹参滴丸组相比，治疗4周后，理气活血滴丸组多花336元，心电图改变有效率和硝酸甘油停减率分别提高3.27%和9.24%，心绞痛症状疗效指标和中医证候疗效分别降低2.14%和2.31%，相应的ICER分别为102.75、36.36、-157.01和-145.45。见表3。

表1 治疗药物成本计算

2.2 CUA

2.2.1 健康和成本结果：模拟1年后，以QALYs为衡量指标时，理气活血滴丸组患者的平均QALYs值为0.797，高于复方丹参滴丸组的0.759。理气活血滴丸组患者年人均直接医疗成本为6 002元，复方丹参滴丸组患者年人均直接医疗成本为2 942元。见表4。

表4 Markov模型模拟健康和成本结果

2.2.2 ICUR：对比模拟1年后各治疗方案的成本和健康结果可知，与复方丹参滴丸相比，理气活血滴丸组的ICUR(增量成本效用值)为80 355元/QALYs，净健康效益增量(INHB)为0.0188 QALYs。国家统计局网站显示，2017年我国人均国内生产总值为52 800.67元。基于WHO建议的成本—效用阈值为3倍人均GDP的标准[15]，成本—效用阈值取158 400元。因此，理气活血滴丸相比复方丹参滴丸具有成本效果优势。见表5。

2.2.3 敏感性分析：(1)单因素敏感性分析结果见图1。图中Y轴为INHB基线值0.0188。每一个横线条代表一个变量，INHB值标示在横轴上，所以横线条为基线值在不同变量±20%变化范围内的INHB极值。在这些变量中，对结果影响最显著的变量为没有心绞痛状态的效用值，其次是每月1次心绞痛状态的效用值，然后是每周1次心绞痛的效用值。除没有心绞痛的效用值和每月1次心绞痛的效用值两个变量以外，其余变量不管如何变化，其结果均显示理气活血滴丸相比复方丹参滴丸具有成本效果优势。(2)概率敏感性分析结果：在1 000次模拟中有40.8%的情况下理气活血滴丸相比复方丹参滴丸占绝对优势。见图2。对3倍人均GDP的成本效果阈值下(158 400元)，74.80%的情况下理气活血滴丸均有成本效用优势。见图3。

表5 Markov模型模拟成本—效用分析

3 讨 论

中医药在冠心病心绞痛的治疗通过多靶点、多途径的作用可有效缓解动脉粥样硬化进程，改善心肌缺血，从而发挥重要的作用。理气活血滴丸来源于20世纪70年代，邱德文教授对理气活血滴丸的临床应用和药理学研究，将苗族用药习惯与现代中医理论相结合，研制了以大果木姜子为主药，辅以薤白、川芎、艾片组方的理气活血滴丸，用于治疗冠心病慢性稳定性心绞痛[13-17]。既往的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期临床研究结果显示，理气活血滴丸治疗冠心病心绞痛心阳不足、心血瘀阻证在减轻心绞痛症状积分、改善心电图，改善胸痛、胸闷、气短、心悸、畏寒等症状方面有较好的效果。于2012年获CFDA批准上市后，逐渐在临床广泛使用。

本研究从社会角度出发，参照《中国药物经济学评价指南》[18]，基于中国医疗卫生实践环境，以临床最常用的中药复方丹参滴丸作为对照，对理气活血滴丸治疗冠心病稳定性心绞痛进行药物经济学评价。本研究的一个优势是，该分析的结果是基于对中国人群的面对面随机、平行对照临床试验的结果，并收集中国本地内容的成本数据。基于这样数据模拟、计算出来的结果更准确、可靠。本研究采用Markov药物经济学模型，从医疗保健的角度对理气活血滴丸和复方丹参滴丸方案进行成本效用分析。通过CUA得出理气活血滴丸方案相比复方丹参滴丸方案增加0.0188 QALYs，ICER值为80 355元/QALYs。依据2017年我国人均3倍GDP的成本效果阈值，74.8%的情况下理气活血滴丸更具有成本效果优势。理气活血滴丸方案可被认为是一种相对复方丹参滴丸方案具有成本效用比较优势的冠心病慢性稳定性心绞痛中药治疗方案，可供临床推广使用。本研究结果基于相关的临床研究数据，对治疗决策者(无论是在单个患者还是在政策层面)均有一定的参考价值。

表2 基于Ⅱ期临床试验的成本—效果分析

表3 基于Ⅲ期临床试验的成本—效果分析

图1 理气活血滴丸相比复方丹参滴丸的单因素敏感性分析龙卷风图

图2 理气活血滴丸相比复方丹参滴丸的ICUR蒙特卡洛散点图

图3 成本效用阈值下的理气活血滴丸成本效用优势