羟苯磺酸钙联合硫辛酸对糖尿病合并肾损伤患者糖脂代谢及肾功能的影响

刘鲁豫，刘爱霞*，王露露，张效科(.陕西中医药大学附属医院内分泌科，咸阳 7000；.陕西中医药大学，咸阳 7046)

糖尿病(DM)是世界范围内的常见病、多发病，随着病情的不断发展，DM将诱发大量并发症，其中糖尿病合并肾损伤(DN)是最为严重的并发症之一。DM诱发的肾损伤，是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因[1]。减缓肾脏损伤、保护肾功能，在防止ESRD、改善患者预后中具有重要作用。DN的致病机制尚不明确，但与氧化应激及炎症反应相关，硫辛酸是一种常见的抗氧化药物，多用于糖尿病肾病的治疗[2]。羟苯磺酸钙是一种血管保护剂，研究表明[3]，羟苯磺酸钙能通过改善血管内皮细胞功能保护肾脏。本研究探讨2种药物联合使用在DN患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 按照就诊序号，将132例DN患者均分为A组(硫辛酸治疗)与B组(羟苯磺酸钙联合硫辛酸治疗)，各66例，2组患者均同时满足纳入标准与排除标准，2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情且同意。纳入标准：18岁≤患者年龄<70岁；均满足世界卫生组织(WHO)制定的2型糖尿病(T2DM)相关诊断标准[4]；患者均经临床确诊为早期糖尿病肾病期，随机尿白蛋白与肌酐比值(UACR)为30～300 mg·g-1，3～6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，即出现微量白蛋白尿；血压<140/90 mmHg；经降糖药物治疗后血糖得到控制，糖化血红蛋白(HbA1c)≤7.5%，空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(p2 h PG)≤7.8 mmol·L-1；血肌酐(Cr)≤97 μmol·L-1，尿素氮(BUN)≤8.0 mmol·L-1。排除标准：心、肝等重要脏器功能不全者；感染等其他因素引起的尿白蛋白异常者。

1.2方法 2组患者均给予糖尿病基础治疗，包括糖尿病健康宣教(饮食、运动及服药指导)，患者均服用降糖药物或皮下注射胰岛素，控制血糖，避免低血糖发生。A组患者在此基础上服用硫辛酸(江苏万禾制药有限公司，批号180607，规格：0.1 g×24粒)，600 mg，每日1次，连续口服12周；B组患者在A组治疗的基础上加用羟苯磺酸钙(宁夏康亚药业股份有限公司，批号170321，规格：0.25 g×36粒)，500 mg，每日3次，连续服用12周。

1.3观察指标 (1)比较2组患者治疗前、后糖脂代谢指标及肾功能，检测指标包括FPG、p2 hPG、HbA1c、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Cr、24 h尿白蛋白排泄量(UAE)与BUN比值，检测仪器为法国梅里埃公司的ⅥDAS-30型全自动生化仪。(2)比较2组治疗前、后相关细胞因子水平：检测血清内皮素(ET)、血清一氧化氮(NO)及血浆纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)水平。其中ET水平采用液相平衡竞争放射免疫分析法检测，NO水平采用分光光度法检测，PAI-1水平采用酶联免疫吸附双抗体夹心法定量测定，试剂盒均购于上海太阳生物技术有限公司。(3)比较2组血清胱抑素-C(CysC)及尿N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷酶(NAG)水平。血清Cysc水平采用乳胶颗粒增强免疫比浊法(PENIA)检测，尿NAG水平采用比色法检测，均在日立HITACHI 7600-020型全自动生化分析仪上进行检测。

2 结果

2.12组基线资料比较 2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、T2DM病程、收缩压、舒张压及UACR水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较

2.22组治疗前后糖代谢指标比较 治疗后，2组FPG、p2 hPG和HbA1c水平与治疗前相比，均未发生显著性变化，治疗后2组FPG、p2 hPG和HbA1c水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后糖代谢指标比较

2.32组治疗前、后脂代谢指标比较 治疗后，2组TC、TG、HDL-C和LDL-C水平与治疗前相比，均未发生显著性变化，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后脂代谢指标比较

2.42组治疗前后肾功能指标比较 治疗后，2组Cr、UAE和BUN水平均较同组治疗前显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，且B组患者治疗后，Cr及UAE水平均显著低于A组，差异具有统计学意义(P<0.05)，2组治疗后BUN水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后肾功能指标比较

2.52组治疗前后相关细胞因子水平比较 治疗后，A组血清ET、血清NO及血浆PAI-1水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，B组血清ET水平较治疗前显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，血清NO及血浆PAI-1水平均较治疗前显著上升，差异具有统计学意义(P<0.05)，且B组患者治疗后血清ET水平显著低于A组，血清NO及血浆PAI-1水平显著高于A组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后相关细胞因子水平比较

2.62组治疗前后血清CysC及尿NAG水平比较 治疗后2组血清CysC及尿NAG水平均较治疗前显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，B组治疗后，血清CysC及尿NAG水平显著低于A组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后CysC及尿NAG水平比较

3 讨论

及早干预早期DN患者病情发展，保护患者肾脏功能，在改善患者预后中具有重要作用。我院研究发现，羟苯磺酸钙联合硫辛酸能有效改善DN患者的肾脏功能，减缓肾脏损伤，同时不会影响患者糖脂代谢，治疗安全性较高。

氧化应激及炎症因子与DN密切相关。有试验表明[5]，糖尿病患者胰岛β细胞周围聚集了大量巨噬细胞，其促进了炎症因子与促纤维化因子的释放，进而加大活性氧族产物的释放，对β胰岛细胞造成损伤，而在肾脏组织中这种致伤机制仍然存在，造成肾脏损伤[6]。硫辛酸是临床常见的抗氧化药物，有研究证实，硫辛酸能有效治疗T2DM周围神经病变，降低机体氧化应激水平，促进神经功能的恢复[7]。还有研究发现，硫辛酸能在不影响患者糖代谢的情况下，纠正其尿白蛋白异常排泄现象，提示其在改善DN患者病情中也具有一定的应用价值。

本研究将收治的132例DN患者随机分为A、B 2组，规定A组患者在糖尿病治疗的基础上服用硫辛酸，治疗12个月后，统计临床数据发现，A组患者糖脂代谢指标均未发生明显改变，而患者肾功能相关指标Cr、UAE及BUN水平较同组治疗前显著下降，提示硫辛酸治疗后，患者肾功能明显改善，这可能与硫辛酸具有抗氧化与氧化调节功效相关。有动物实验表明[8-9]，硫辛酸能减弱肾脏足细胞内质网应激反应，抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的激活，保护肾脏，进而减轻肾组织损伤程度。

羟苯磺酸钙属于血管保护剂，能降低微血管壁通透性，可有效预防多种微循环障碍所导致的相关疾病，药理学研究证实，羟苯磺酸钙能通过纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，防止血栓形成；抑制血管活性物质对微血管产生的高通透作用，减轻血管内膜损伤；提高红细胞柔韧性，间接增加淋巴引流，减轻水肿；调节微血管壁生理功能，降低血液黏稠度[10-11]。研究发现，在硫辛酸治疗的基础上服用羟苯磺酸钙能更好地改善DN患者的肾脏功能。提示联合用药治疗效果更好。

PAI-1是纤溶系统中的重要物质，糖尿病患者普遍存在血浆PAI-1水平升高现象，PAI-1水平升高可导致血管狭窄闭塞，损伤血管内皮细胞，加重肾脏损伤[12-14]。ET与NO均由血管内皮细胞分泌，是一对效果较强的血管收缩及舒张因子，两者相互作用，参与了DN的发生与发展[15-17]。本研究发现，A组患者单用硫辛酸后，患者ET、NO和PAI-1水平均无明显改变，而B组患者在加用羟苯磺酸钙后，ET、NO和PAI-1均发生明显改变，提示羟苯磺酸钙可能通过调节ET、NO及PAI-1水平减轻患者肾脏损伤。但其具体作用机制还需进行深入探讨。

正常情况下，血清CysC可完全被肾小管吸收，但当肾脏功能受损时，血清CysC浓度明显上升，且CysC不受炎症、恶性肿瘤、年龄等因素的影响，血清含量稳定，是一种理想的反映肾小球滤过率的内源性标志物[18-19]。尿NAG是细胞内溶酶体水解酶，在肾小管上皮细胞中含量丰富，其相对分子质量大，一般情况下不能通过肾小球滤过膜，但当肾脏出现损伤时，患者尿NAG水平上升，该物质在反映肾小管损伤中具有较高的敏感性[20]。本研究发现，经药物干预12周后， 2组患者血清CysC及尿NAG水平均明显下降，提示2种用药方案均能在一定程度上改善患者的肾功能，但B组患者血清CysC和尿NAG水平下降幅度更大，提示在硫辛酸治疗的基础上加用羟苯磺酸钙治疗效果更佳。

综上所述，羟苯磺酸钙联合硫辛酸在治疗DN患者中的效果优于单用硫辛酸，联合用药能在不改变患者血脂代谢的情况下有效改善患者肾功能。