血清全段甲状旁腺激素浓度对甲状腺全切除术后发生永久性甲状旁腺功能减退症的预测效果

蔡淑艳 郑建伟

(首都医科大学附属北京朝阳医院普通外科，北京 100043)

甲状腺全切除术后发生甲状旁腺功能减退症比较常见，属于甲状腺术后不可避免的并发症，其中一部分为临时性，可由残余甲状旁腺代偿，另一部分为永久性甲状旁腺功能减退症(permanent hypoparathyroidism, pHPP)，其发生率为 1%～7%[1]。虽然 pHPP 发病率低，一旦发生却属于甲状腺术后较为严重的并发症。既往有研究者采用术后血钙浓度来判断甲状腺功能减退症[2]，但低钙血症的影响因素较多，作为预测指标，其准确率多有争议；血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)的特点是半衰期短(3～5 min),可在术后早期测定 iPTH 浓度。本研究通过测定接受甲状腺全切除术的患者术后 24 h 全段甲状旁腺激素及血钙的浓度，分析其与发生永久性甲状旁腺功能减退的相关性，评价其预测价值，为临床筛选甲状腺全切除术后，可能发生永久性甲状旁腺功能低下的高危患者进行精准治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2008年12月至2019年12月期间，首都医科大学附属北京朝阳医院普外科因甲状腺良性、恶性疾病，通过手术治疗的622例患者作为研究对象。其中男性180例，女性442例，平均年龄(49.5±12.8)岁。纳入标准：①实施甲状腺全切除术；②患者术前基础iPTH浓度为(37.2±13.8)pg/mL、血钙浓度为(2.23±0.087)mmol/L; ③可以完成术后随访。排除标准：既往已知的甲状旁腺或代谢性骨病、肾衰竭、既往行过颈部手术、曾服用钙剂和/或维生素D补充治疗者。此期间共有743例患者接受甲状腺全切除术，其中121例因术后资料不全及失访被排除，共有622例患者纳入最终的分析。将随访发生永久性甲状旁腺功能减退的患者作为病例组，否则为对照组。永久性甲状旁腺功能减退症定义为术后6个月血清iPTH<15 pg/mL，需要补充钙剂和或维生素D来维持血钙正常浓度。

1.2 检测方法

常规方法测定血钙浓度及iPTH。使用COBSE601 自动电化学发光免疫分析仪-1(德国)测定 iPTH浓度，阈值检测浓度为1.2 pg/mL；用 UniCel DxC800 全自动生化分析系统(美国)测定血清钙、磷、镁和白蛋白浓度。低钙血症定义为血钙浓度<2.00 mmol/L；轻度低钙血症：血钙为1.90～2.00 mmol/L；重度低钙血症：血钙<1.90 mmol/L，或者出现面部、手足麻木等低钙血症症状。

1.3 随访方法

随访方式以实验室检查为主，兼顾术后患者有关血钙及甲状旁腺功能减退的异常症状和体征。记录甲状腺全切除术后第1天及6个月测定的血钙和iPTH浓度。在术后出现低钙血症的患者中，需每天测定血钙浓度，直至补充钙剂和维生素D后，血钙达到正常水平。术前和术后均记录肾功能、碱性磷酸酶、白蛋白、磷酸盐、镁及维生素D等指标，以排除其他疾病或维生素D缺乏。术后密切监测患者，及时发现任何低血钙的症状和体征。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

全部患者均完成手术治疗。行甲状腺全切除术的患者261例，甲状腺全切除术附加中央区淋巴结清扫患者361例。术后病理学结果：结节性甲状腺肿137例，甲状腺滤泡性肿瘤93例，恶性肿瘤392例，其中甲状腺乳头状癌372例，滤泡样癌14例，髓样癌4例，未分化癌2例。

2.2 随访结果

术后6个月随访，25例患者测定的iPTH浓度小于15 pg/mL，需要口服钙剂和维生素D，以维持正常的血钙浓度。因此，本组甲状腺全切除术后发生永久性甲状旁腺功能减退症的发生率为4.02%(25/622)。在术后24 h测定iPTH>15 pg/mL的390例患者中，6个月后随访，iPTH测定浓度均在正常范围内；术后24 h测定iPTH≤15 pg/mL的232例患者中，有207例患者，术后6个月随访，iPTH测定值正常，提示甲状旁腺功能已恢复正常。

2.3 术后6个月发生永久性甲状旁腺功能低下的危险因素分析

单因素分析结果显示，术后患者24 h测定的iPTH和血钙浓度降低是发生永久性甲状旁腺功能低下的危险因素(P<0.05)，详见表1。以是否永久性甲状旁腺功能减退症为因变量，将表1因素作为自变量纳入多因素Logistic回归模型进行多因素分析。结果显示术后第1天iPTH为独立预测风险因素(P<0.05)，详见表2。

表1 影响甲状腺全切除术后发生永久性甲状旁腺功能减退症的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy n(%)

表2 影响甲状腺术后发生永久性甲状旁腺功能低下的多因素回归分析结果Tab.2 Multivariate analysis of pHPP at 6 months after total thyroidectomy (n=622)

2.4 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示(图 1)，曲线下面积(area under the curve,AUC)为 0.974(95%CI： 0.958-0.985，P<0.001),筛选 iPTH 浓度的截点值定为5.45 pg/mL。

图1 术后第1天iPTH预测甲状腺全切除术后是否发生pHPP的ROC曲线Fig.1 The ROC curve of pHPP after total thyroidectomy was predicted by serum iPTH level on 24 hours after surgeryiPTH： intact parathyroid hormone; pHPP： permanent hypoparathyroidism; ROC: receiver operating characteristic.

2.5 术后第1天iPTH预测永久性甲状旁腺功能减退症的效果分析

以术后第1天iPTH>5.45 pg/mL预测甲状腺术后发生永久性甲状旁腺功能减退症的效果，预测的灵敏度和特异度分别为 100%、88.6%，与实际结果的一致性为0.385，详见表3。

表3 术后第一天iPTH 预测永久性甲状旁腺功能减退症的结果Tab.3 The effect of iPTH concentration 24 hours after surgery on the prediction of pHPP

3 讨论

在甲状腺手术中，识别和保护甲状旁腺，是外科医生一项必备的技术，不容忽视。在甲状腺全切除手术中，术后依然存在并发早期低钙血症和永久性甲状旁腺功能减退症的风险，即便是最有经验的外科医生，也不例外[3]。Almquist 等[4]对瑞典一家医院收治的患有甲状腺疾病的519例患者，行甲状腺全切除术后，进行密切监测随访研究，中位随访时间长达 2.7(1.2～10.3)年，通过多因素分析，确定术者经验、术中甲状旁腺意外切除及甲状腺全切除手术后第1天测定的 PTH 和血钙浓度，是甲状腺术后发生永久性甲状旁腺功能减退症的独立预测风险因素。在本研究中，甲状腺全切除术后，并发永久性甲状旁腺功能减退症的发病率为 4.02%，与其他研究[5]结果相一致，本组经多因素分析，确定术后第1天测定的iPTH浓度与甲状腺术后发生永久性甲状旁腺功能减退密切相关， 是独立预测风险因素。

甲状腺全切除术后第1天，以测定的 iPTH浓度15 pg/mL,作为临界值，并不能预测患者术后是否会发生永久性甲状旁腺功能低下[6]；根据本组病例数据，通过受试者工作特征曲线AUC分析显示，预测甲状腺术后是否发生永久性甲状旁腺功能减退症，iPTH的最佳临界点定为5.45 pg/mL, 远低于检测的正常数据临界值 15 pg/mL。采用iPTH 5.45pg/mL作为判定截点值，AUC为0.974，95%CI:0.958～0.985，P<0.001；在术后24 h如测定的iPTH≤5.45 pg/mL 的患者中, 灵敏度达 100%，具有较高发生永久性甲状旁腺功能低下的风险，阳性预测值(positive predictive value,PPV)为 26.9%，原因可能为永久性甲状旁腺功能减退症的最终发病率仅为 4.02%，其中，预测的假阳性率较高，术后甲状旁腺功能尚处于动态恢复状态；随着时间的推移，潜在受损的甲状旁腺腺体功能有可能恢复，是否潜在发展为永久性甲状旁腺功能低下，较难预测；iPTH≤5.45 pg/mL，在一定程度上，提示短期内iPTH浓度较难恢复到正常水平，具有较高的发生永久性甲状旁腺功能低下的风险。如果在iPTH浓度>5.45 pg/mL 的患者中，特异度为 88.6%，阴性预测值(negative predictive value,NPV)为100%，可预测患者在术后6个月，甲状旁腺功能正常，并可排除其中几乎所有患者发生永久性甲状旁腺功能减退的风险；考虑其原因，可能是术后第1天iPTH浓度越高，提示手术中甲状旁腺损伤小、血供好，术后甲状旁腺功能容易恢复到正常水平，也可能是甲状旁腺组织误切的可能性较小。Julian等[7]进行前瞻性研究，收集了70例甲状腺手术的患者，也得出了类似的结论。手术后24 h，iPTH浓度≤5.8 pg/mL时，预测发生永久性甲状旁腺功能减退的PPV为30%，NPV为100%。陈闯等[8]研究显示，甲状腺全切除术后在判定低钙血症的发生上,测定PTH比测定血钙浓度更具有优势。PTH的浓度，在很大程度上决定低钙血症的发生。甲状腺全切除术后第1天测定的iPTH浓度，AUC>0.9, Kappa值为0.385，对预测术后是否发生永久性甲状旁腺功能低下，具有较高的灵敏度，但一致性较差，临床应用误诊率较高，需要多加注意。

关于甲状腺术后血清iPTH浓度的测定，是应在术中、术后几小时或1天进行，一直存在争议[9]。在已发表的研究[10-12]中，iPTH测定的时间从术后10 min～24 h不等；如Mcleod等[10]发现，术后20 min测定的PTH浓度(<12 pg/mL)，可预测低钙血症的发生，其灵敏度为100%，特异度为92%；Sywak等[11]报道，术后4 h 测得的PTH浓度(3～10 pg/mL)，其灵敏度为90%，特异度为84%；Asari等[12]报道，术后第1天iPTH浓度≤15 pg/mL，其灵敏度为97.7%，特异度为82.6%。在本研究中，笔者测定甲状腺全切除术后第1天的iPTH浓度≤5.45 pg/mL，其预测永久性甲状旁腺功能减退症，灵敏度为100%，特异度为88.6%。因此， 预测术后是否发生永久性甲状旁腺功能减退症，测定血清iPTH的最佳时机是在术后第1天。

综上所述，根据本组数据，甲状腺全切除术后第1天测定的iPTH浓度，和术后发生永久性甲状旁腺功能低下密切相关，是独立预测危险因素。如测定的iPTH浓度>5.45 pg/mL，可预测不会发生永久性甲状旁腺功能减退；相反，如测定的 iPTH浓度≤5.45 pg/mL时，具有较高发生永久性甲状旁腺功能减退的风险。